198718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diazabiciklo-[3.3.1]-nonán származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198718 B 2 A táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: RT •« retenciós idő; Benz - benzil; Cikloprop - ciklopropil; Ciklohex - ciklohexil. A kiindulási anyagokat az alábbi módszerekkel állítjuk elő: A) (VII) általános képlett! 3,7-diheIyettesített- 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánszár mázé kok előállításának általános leírása (V) általános képletfi 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok és (VI) általános képletű benzil-halogenidek reakciója útján. a) R1 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek reagáltalása. 0,1 mól (V) általános képletű imid-vegyület, 0,2 mól kálium-karbonát és 0,15 mól (VI) általános képletű benzil-haiogenid 390 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 3 — 7 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő szervetlen sót szűréssel eltávolítjuk és az átlátszó oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízben és etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Amennyiben a képződő (VII) általános kép letű tetraoxo-vegyület kristályosán válik ki, a további tisztításhoz egyszerű átkrislályosítás elegendő. Más esetekben a kapott nyersterméket esetenként kovasavgélen vagy alumínium-oxidon S végzett oszlopkromatografálással és etil-acetát/hexán elegyekkel történő eluálással tisztítani kell. b) R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek reagáltatása 10 Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület (VI) általános képletű benzil-halogeniddel történő kétszeres helyettesítését az előző bekezdésben, az R1 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (V) álta- 15 lános képletű vegyületek egyszeres helyettesítésére ismertetett általános módszerrel analóg módon végezhetjük el, azzal a változtatással, hogy 0,1 mól (V) általános képletű tetraoxo-vegyületet, 0,25 mól kálium-karbonátot és 0,3 mól ben- 20 zil-halogenidet reagáltatunk 300 ml dimetilformamidban. A fenti eljárással analóg módon az A-táblázatban felsorolt (VII) általános képletű vegyieteket állítjuk elő: 25 A. táblázat (VII) általános képletű vegyületek Vegyület sorszáma R1 R2 R3 R12 Megjegyzések Op. °C A1 U-C4H9 ch3 ch3 Benz op.: 110 A2 n-C4H9 n-C3H7 n-C3H7 Benz olajx A3 Ciklohex-CH2-ch3 ch3 Benz 129-131 A4 Cik!oprop-CH2-ch3 ch3 Benz olaj* A5 (CH3)2CH-CH2-ch3- ch3 Benz olaj* A6 (CH3)2CH-(CH2)4-Benz olaj* A7 Cikloprop-CH2--(CH2)4-Benz olaj* A8 (CH3)2CH-CH2-(CH2)4-Benz olaj* A9 Ciklohex-CH2--(CH2)4-Benz olaj* A10 Benz-(CH2)4-Benz olaj* All n'CéHi3-(CH2)4-Benz olaj* A12 Benz ch3 ch3 Benz 155-157 A13 Benz-(CH2)5-Benz 150-154 A táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Benz» oenzil; Ciklohex» ciklohexil; Cikloprop = ciklopropil; “olaj = a terméket olaj alakjában dolgozzuk tovább. B) (VII) általános képletű 2,4,6,8-tetraoxo- 55-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékoknak a (IV) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-szirmazékká történő redukciójának általános ismertetése. Háromnyakú lombikban 0,1 mól lítium-alumínium-hidridnek 70 ml vízmentes tetrahidrofurán és 30 ml vízmentes toluol elegyével képezett oldatát (100 ml) 80 °C-os olajfürdőhőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 0,025 mól (VII) általános képletű tetraoxo-vegyületnek 100 ml 70:30 arányú tetrahidrofurán-toluol eleggyel képezett oldatát csepegtetjük lassan. A reakcióclegyet 2-4 órán át 120 °C-on keverjük. 12
