198716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] piridin-2-on-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198716 B 2 A találmány tárgya eljárás új imidazo[4,5-b]piridin-2-on-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A legközelebb álló vegyüleleket a 181 793 (Synthelabo) számú európai szabadalmi leírás ismerteti. Ezek a vegyületek azonban a difenil-metil-csoportokat nem tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol n = 2, 3 vagy 4, X jelentése =CH- csoportot vagy nitrogénalom, Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot vagy CrC4-alkoxicsoportot jelent, R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoporlol és R4 hidrogénatomot jelent, vagy pedig R3 és R4 együtt vegyértékkötési képez. (Az eljárás végrehajtása során enanliomerek képződhetnek, például amikor R| nem azonos R^ jelentésével, vagy amikor X nitrogénatomot jelent.) A találmány szerint az (1) általános képletű vegyüleiekel az 1. vagy 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az 1. reakcióvázlat szerint a (II) általános képletű vegyületel egy (III) általános képletű vegyülettel reagállatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületel hidrazinnal reagáltatva a (VI) általános képletű vegyülethez jutunk; vagy pedig a (II) általános képletű vegyülelet akrilonitrillel vagy Y-(CH2)n.(-CN általános képletű vegyületlel — ahol Y reakcióképes csoportot jelent- reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületel Raney-nikkel jelenlétében (VI) általános képletű vegyületté hidrogénezzük. A (VI) általános képletű vegyületel azután 2- klór-3-nitro-piridinnel reagáltatjuk etanolban, kálium-karbonát jelenlétében, és így (VII) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet (VIII) általános képletű vegyületté hidrogénezünk; végül a (VIII) általános képletű vegyületet etílklór-formiátlal vagy etil-pirokarbonáltal reagáltatjuk toluolban, és így (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A (VIII) általános képletű köztiterméket karbamiddal is reagállathatjuk 100—180 °C-on, vagy a reakciót karbonil-diimidazollal hajtjuk végre. A 2. reakcióvázlat szerint a (IX) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté észterezzük, amelyet azután (XI) általános képletű vegyületté hidrogénezünk. Az utóbbit karbamiddal reagáltatva a (XII) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet (XIII) általános képletű alkohollá hidrolizálunk; az utóbbit (XIV) általános képletű alkoholszármazékká — ahol Y labilis csoportot jeleni — alakítjuk át, végül a (XIV) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyületlel reagáltatva az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Az 1. és 2. reakcióvázlatot a következő példák világítják meg. Bizonyos (II) általános képletű vegyüleiekel a 2804222 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, vagy Duncan és munkatársai közleménye (J.Med.Chem. 13, 1,1970) ismertet. A (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva az (I) általános képletű vegyületeket a 2804222 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, vagy Duncan és munkatársai közleménye (J.Med.Chem. 0,1, 1970) ismertet. A (II) általános képletű vegyületek, ahol Rt vagy R-2 piridinil- vagy fenilcsoportot jelent, a 3. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Eszerint a (XV) általános képletű vegyületet a (XVI) általános képletű lémorganikus vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyület hidrolízise vagy hidrigenolizise útján a (II) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (1) általános képletű vegyületek, ahol R3 = R4 H, az (I) általános képletű vegyületek — ahol R3 hidroxilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent —, vagy az (I) általános képletű vegyületek - ahol R3 és R4 együtt vegyértékkötést jelent — hidrogénezése útján is előállíthatók. A következő példák bemutatják a találmányt. Az (I) általános képletű vegyületek kitermelése aj), 83) és b) szerinti eljárás esetében 30 - 70%. Az elemzések, valamint az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok alátámasztják a vegyületek feltételezett szerkezetét. 1. példa 3-[2-{4-(Hidroxi-difenil-metil)-piperidin-l-il}-etil]-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin/2/on 1.1 2.[2-{4-(Hidroxi-difenil-metil)-piperidin-l-il}-elil-lH-izoindol-l,3-dion 15 g (0,056 mól) a,u-difenil-(4-piperidinil)metanol, 14,5 g (0,056 mól) 2-(2-bróm-etil)-lH- izoindol-l,3-dion és 6,7 g (0,063 mól) nátriumkarbonát keverékét 150 ml metil-izobutil-ketonban 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékhoz vizet és kiorformot adunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A képződött olaj szilikagéloszlopon való tisztítás után kikristályosodik. 166 — 169 °C-on olvadó terméket kapunk. 1.2. l-(2-Amino-etil)-a,a-difenil-(4-piperidinil)-metanol A fenti termék 11,7 g-ját (0,026 mól) 1,3 ml hidrazint tartalmazó 200 ml metanolban oldjuk és az oldatot környezeti hőmérsékleten 12 óráig keverjük. Szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A vi/es fázist meglúgosíljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 164—166 °C-on olvadó fehér terméket kapunk. 1.3. {l-(2-{(3-nitro-2-piridinil)-amino}-etil]-5 10 15 20 25 30 35 K) 45 50 55 60 65 2
