198716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] piridin-2-on-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198716 B 4-piper idinil} -a ,a -difenil-melanol A fenti termék 11,9 g-ját (0,04 mól) 6,4 g (0,04 mól) 2-klór-3-nitro-piridinnel és 5,8 g (0,042 mól) kálium-karbonáttal 200 ml etanolban 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket bepároljuk, a maradékhoz vizet és étert adunk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amelyet a kapott nyers formában használunk a következő műveletben. 1.4. {l-|2-{(3-Amino-2-piridinil)-amino}etil)-4-piperidinil}-a,a-difenil-metanol A fenti nitrált származék 17,3 g-jának (0,04 mól) 150 ml metanollal készült oldatát környezeti hőmérsékleten, 34.47-104 Pa nyomáson, 0,5 g platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük. A reakció lezajlása után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott színes olajat nyers formában használjuk a szintézis következő műveletében. 1.5. 3-[2{4-(Hidroxi-difeníl-metil)-piperidinil- 1-il} -etil J- l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b j-piridin-2-on Óvatosan 16,8 g (0,114 mól) etil-pirokarbonátot adunk a fenti 15,2 g (0,038 mól) olaj 100 ml toluollal készüli oldatához. A hozzáadás után 2 óráig keverjük, majd a toluolt lepároljuk. A kapott fekete gumiszerű anyagot 100 ml etanolban oldjuk, majd 1 g nátriumot adunk hozzá és 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a keveréket bepároljuk és a maradék gumiszerű anyaghoz vizet adunk. 2,5 ml ecetsavval semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont = 213—217 °C. 2. példa 3-[3-{4-(Hidroxi-(4-fluor-fenil)-(2-piridínil)-metil]-piperidin-l-il}-propil]-l,3-dihidro-2H-iuiídazo[4,5-blpiridin-2-on 2.1. 3-|4-| Hidroxi-(4-fluor-fenil)-(2-piridin-il)-metil}-piperidin-l-il]-propionitril 1 ml Triton B-t tartalmazó 60 ml etanolban 10 g (0,035 mól) a-(4-fluor-fenil)-a-(piridin-2-il)-4-piperidinil-metanolt oldunk és cseppenként 2,3 ml (0,035 mól) akrilonitrilt adunk hozzá. Az oldatot 2 napig környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, a maradékhoz vizel és metilén-kloridot adunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kristályos termék olvadáspontja 45 - 48 °C. 2.2. {l-(3-Amino-propil)-4-piperidinil}-a-(4- fluor-fenil)-u-(2-piridiniI)-metanol 2 A fenti nitril 12,2 g-ját (0,035 mól) 70 ml ammóniás etanolban, Raney-nikkel jelenlétében 70 °C-on, 5,8.106 Pa hidrogéngáz-nyomás alatt hidrogénezzük. A reakció lezajlása után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, A kapott színtelen olaj tisztítás nélkül használható a következő műveletben. Egy mintát oxaláttá alakítunk át, amelynek olvadáspontja 124 -129 °C. 2.3. {l-|3-{(3-Nilro-2-piridinil)-amino}-propil-4-piperidinil}-.j-(4-fluor-fenil)-a-(2-piridinil)-metanol E terméket az 1.3. pontban leírt eljárás segítségével állítjuk elő 7,6 g (0,022 mól) fentebb kapott termékből és 2-klór-3-nitro-piridinből kiindulva. A képződött anyagot nyers formában használjuk a szintézis folyamán. 2.4. {l-[3-{(3-Amino-2-piridinil)-amino}propil-4-piperidinil}-<*-(4-fluor-fenil)-a-(2-piridinil)-metanol Az 1.4. pontban leírt eljárást alkalmazva a fenti termék 5,6 g-ját (0,012 mól) indulunk ki. Erősen színes olajat kapunk, amelyet nyers formában használunk a következő műveletben. 2.5. 3-[3-{4-[Hidroxi-(4-fluor-fenil)-(2-piridinil)-metil]-piperidin-l-il}-propil]-l,3-dihidro- 2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-on A terméket az 1.5. pontban leírt eljárással állítjuk elő 5,2 g (0,012 mól) fenti termékből és 7 ml etil-pirokarbonátból kiindulva. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont = 140— 144 °C. 3. példa 3-[l-{4-(Hidroxi-difenil-metil)-piperidin-l-il}-prop-3-il]-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-on 3.1. 3-{(3-Nitro-2-piridinil)-amino]-l-propilbenzoát 77,8 g (0,04 mól) 3-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]-propanolt (Izrael M., Tirosh N., J-Med. Chem. 16, 520 (1973)) 4,5 ml piridin és 800 ml benzol elegyében oldunk, és cseppenként 70 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 2 óráig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd a csapadékot leszűrjük. A szűrletet In sósavoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kristályos terméket kapunk. 3.2. 3-{3-Amino-2-piridinil)-l-propil-benzoát 30 g (0,1 mól) fenti nitrált származékot 300 ml metanolban oldunk és 2 g platina-oxid jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, 3,05.10s Pa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
