198715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített 2-fenil-imidazol[4,5-c]piridin-származékok előállítására
1 HU 198~15 B 2 propion&av, n-vajsav, izovajsav, valeriánsav, hexánsav, heptánsav és az oktánsav. Rövidszénláncú alkánsavként előnyösen ecetsavat használunk. A kiindulási anyagnak az alkánsavban mérhető koncentrációja nem döntő jelentőségű, de előnyösen annyi savat alkalmazunk oldószerként, amely a reakció során végig oldatban tartja a benzamid-származékot. Ezután az alkánsavas elegyhez hozzáadunk egy oxidálószert. Az oxidálószert általában a benzamid-származékra számítva molárisán körülbelül 10% és 20% közötti fölöslegben használjuk, előnyösen molárisán 16% fölösleget alkalmazunk. Alkalmas oxidálószerek például a hidrogén-peroxid, és a szerves persavak, mint például a perhangyasav, perecetsav és az m-klór-perbenzoesav. Előnyösen hidrogén-peroxidot használunk, ugyanis ennek az oxiaálószernek a segítségével enyhe körülmények között, körülbelül 20 °C és 30 6C közötti hőmérsékleten elvégezhetjük a reakciót anélkül, hogy a termék a megfelelő alkil-szulfonil-származékká túloxidálódna. Az oxidálószert a benzamid-származék és az alkánsav összekeverése után közvetlenül hozzáadhatjuk az elegyhez. Az oxidálószer beadagolása után, a reakcióelegy hőmérséklete általában emelkedni kezd, miközben az N-(3-amino-4-piridinil)-benzamid-származ.ék alkil-tio-csoportja a megfelelő alkil-szulfinil-csoporttá oxidálódik. A reakció kívánatos hőmérséklete körülbelül — 20 °C és körülbelül 50 °C között van, előnyös hőmérséklet-tartomány körülbelül 20 °C és 30 °C között van. A reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 50 °C alatt kell tartani, hogy így a lehető legkisebbre csökkentsük az alkil-szulfonil-származékká való túloxidációt. A reakció lefolytatásának pontos hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de valamelyest függ a kiválasztott alkánsav lágy pontjától. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint eljárhatunk úgy is, hogy az alkánsavas elegyet körülbelül 8 órán át körülbelül 60 °C hőmérsékleten tartjuk, ily módon az alkil-tio-csoporttal helyettesített N-(3-amino-4-piridinil)-benzamid-szarmazékot részben gyűrűbe zárjuk, és csak ezután adjuk hozzá az elegyhez az oxidálószert. Miután a gyűrűzárást a kívánt mértékig elvégeztük, az oxidálószert hozzáadjuk az elegyhez, ez meggyorsítja a gyűrűzáródás befejeződését, valamint az alkil-tio-csoportot a kívánt alkil-szulfinil-csoporttá oiddálja. Az oxidálószert úgy adjuk hozá a reakcióelegyhez. hogy az elegyet előbb a kívánt reakcióhőmérsékletre hűtjük, és ezután adagoljuk hozzá az oxidálószert. A reakcióelegy hőmérsékletét ebben az esetben is körülbelül 50 °C alatt kell tartanunk, hogy ezáltal a lehető legkisebbre csökkentsük az alkil-szulfonil-származékká való túloxidációt. A jelen találmány szerinti eljárás körübelül 6 óra és 48 óra közötti idő alatt lényegében befejeződik, amennyiben körülbelül - 20 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció előrehaladását kívánt esetben a szokásos, önmagában ismert analitikai módszerekkel, például nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel követhetjük, és így meghatározhatjuk, mikor fejeződik be a reakció. A reakció lejátszódása után a terméket kívánt esetben úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, például oly módon, hogy valamely alkalmas bázist, például nátrium-mdrogén-szulfitot adagolunk hozzá. Ezután az illékony szerves részeket előnyösen csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termék általában megszilárdul, és szívatás útján leszűrhetjük, ily módon a kívánt terméket magas hozammal és nagy tisztaságban kaphatjuk. A termék elkülönítése céljából eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyhez hozzáadunk kü mennyiségi!, kristályos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített 2-fenil-imidazo[4,5-c]piridin-acetátot, izopropanolos szuszpenzió formájában. E kristályos anyag oltókristályként szolgál, beadagolása után az elegyet körülbelül 0 °Chőmérsékletre hűtjük. A termék általában acetát-só formájában Kristályosodik ki, e sót szívatás segítségével leszűrhetjük, ily módon a kívánt terméket magas hozammal és nagy tisztaságban kapjuk. A jelen találmány szerinti eljárással előállított, alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített 2-fenil-imldazo-[4,5-C]-piridin -származékok orálisan (szájon át) adagolható, hatékony pozitív inotróp szerek, amelyek igen kismértékben befolyásolják a vérnyomást és a pulzusszámot. E vegyületeknek továbbá értágíló, hörgőtágító és véralvadásgátló hatásuk is van. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban- a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 1. példa ypMetoxi-4-(metil-szulfinil)-fenill-l(3)H-imiaazo[4,5 clpiridin-monohidroklorid Egy 250 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikban 14,45 g (0,05 mól) N-(3-amino-4-piridinil)-2-metoxi-4-metil-tio-benzamidot feloldunk 80 ml ecetsavban, és az oldathoz 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,73 g 30%-os hidrogén-peroxidot. A hidrogén-peroxid beadagolása után a reakcióelegyet körülbelül 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és 48 órán át keverjük. Az ezután elvégzett nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció lényegében befejeződött. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 0,95 g nátrium-hidrogén-szulfítot, és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szuszpenzió formájú maradékot kapunk. A szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 65 ml vizet és 1,4 g aktívszenet, az elegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy hyflo-ágyon átszűrjük. A kiszűrt anyagot 10 ml vízzel kimossuk. A szűrlethez hozzáadunk 9,5 ml tömény sósavat, majd 590 ml izopropanollal meghígítjuk. Az így kapott oldatot a várt termék néhány kristályával neoltjuk, körülbelül 3 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
