198715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített 2-fenil-imidazol[4,5-c]piridin-származékok előállítására
1 HU 198715 B 2 Másnap a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és egy szárítószekrényben, csökkentett nyomáson, 4t)#C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 13 02 g ^ 2-[2-metoxi-4-(metil-szulfuul)-feníl]-l(3)H-imidazol[4,5-c]piridin-monohidrokloridot Kapunk. A termék víztartalma (Kari Fishér szerint meghatározva): 9,62%, ennek megfelelően az imic lazo-piridin-monohidroklorid hozama: 72,7 %. A termék > tisztasága a nagyfelbontású folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint az összehasonlító anyaghoz képest 98,84 %-os, e meghatározási módszer leírását lásd alább. A meghatározást úgy végezzük, hogy a vizsgálandó mintát feloldjuk egy belső összehasonlító oldatban, amely oldat 0,7 mg 2-naftalin-szulfon•av-nátrium-sót tartalmaz 1 ml eluciós oldószerelegyben. Az eluciós oldószerelegy összetevői a következők: 400 ml acetonitreil, 100 ml tetrahidro-furán, 21 ml ecetsav és 1479 ml víz. Az oszlopot először olyan eluens oldószereleggyel eluáljuk, amely 2,2 g 1-heptán-szulfonsav-natrium-sót tartalmaz. A vizsgálathoz egy Whatman Partisii PXS 5/25 ODS jelzésű oszlopot használunk. A detektor 320 nm hullámhossznál működik az oldószerelegy áramlási sebessée az oszlopban 1,0 ml/perc, a bevitt minta térfogata 20 /J, és az oszlopot szobahőmérsékleten tartjuk. Minden egyes vegyületnek három mintáját vizsgáljuk, a három mérés szórása az átlagtól ±1,9%, 95%-os megbízhatósági szint mellett. A fent leírt módon kapott terméket nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel, f[radiens elucióval vizsgálva azt találjuk, hogy a érmékben 0,5 %-nál Kevesebb túloxidált termék, vagyis 2-[2-metoxi-4-(metil-szulfonil)-fenilJ-l(3)H-imidazol[4,5-c]pindin-monohidroklorid van jelen. A felszabadított szabad vegyület 201 — 203 °C- on olvad. A monohidroklorid fizikai állandói: Op.: 210,0-212,0 °C. NMR-spektrum (DMSO, 460 MHz): í: 2,25 (s, 1H), 2,60 (s, 3H) 3.75 (s, 3H), 6,75 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), /,65 (t, 2H), 8,45 (s, ÍH). 2. példa 2-|Z-Metoxi-4-fmetil-szulfmil)-fenill-l(3)H-Íml3a55ir4,3-clpiridin-monohidrokloria 7,24 g (0,025 mól) N-(3-amino-4-piridinil)-2- -metoxi-4-metil-tio-benzamidot 40 ml ecetsavban szuszpendálunk. A szuszpenziót 4 órán át körülbelül 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a kapott oldatot 18 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,28 g 30 %-os hidrogén-peroxidot. A hidrogén-peroxid beadagolása után a reakeóelegyet 29 órán át szobahőmérsékleten (25 °C) keverjük. Az ezután elvégzett nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció lényegében lejátszódott. Ezután az elegyet kis mennyiségű kristályos 2- -[2-metoxi-4-(metil-szulfinil)-fenilj-l(3)H-imid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 £0 55 60 65 azol[4,5-c]piridin-acetát 120 ml izopropanollal készült szuszpenziójával beoltjuk, és az elegyet 3 órán át körülbelül 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és az imidazo-piridin-acetát-sót tartalmazó Kiszűrt anyagot ecetsav és izopropanol 1:3 arányú elegyével (10 ml) kimossuk. A kapott acetát-sót feloldjuk 32 ml vízben, és az oldathoz hozzáadunk 0,66 g aktívszenet. Az elegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten (25 °C.) keverjük, majd egy hyflo-szűrőágyon át megszűrjük. A kiszűrt anyagot először 6 ml vízzel, majd 60 ml izopropanollal mossuk. A szűrlethez hozzáadunk 4.1 ml tömény sósavat, majd 200 ml izopropanollal hígítjuk. Az így kapott oldatot a várt termék egy kis mintájával beoltjuk, az elegyet körülbelül 36rán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a terméket kiszűrjük, izopropanol és víz 7:1 arányú elegyével (10 ml) kimossuk, és egy szárítószekrényben, csökkentett nyomáson, 30 #C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 5,76 g 2-[2-metoxi-4- -(metil-szulfinil)-fenill-l(3)H-imidazol|4,5-c]pirdin-monohidrokloriaot kapunk. A termék víztarta ma (Karl Fisher szerint meghatározva): 17,0%, ennek megfelelően az imidazo-piridin-monohidroklorid hozama: 51,0 %. É termék tisztasága az 1. példában leírt meghatározási módszer szerint mérve: 99,5%. Á kapott terméket nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel, gradiens elucióval vizsgálva 0,25%-nál kevesebb túloxidált terméket, vagyis 2-[2-metoxi-4-(metil-szulfinil)-fenilJ-l(3)H-imidazol[4,5-c]piridin-monohidrokloridot tartalmaz. A termék fizikai állandói megegyeznek az 1. példában megadottal. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (la) és (Ib) általános képlet ű, ahol R3 jelentése a fenilgyűrű 2’-, 4’- vagy 6’-helyze téhez kapcsolódó, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-csoport, és R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport. alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített 2-fenil-imidazol4,5-c]piridin-származékok előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képle tű. ahol R4 jelentése a fenti, és R5 jelentése a fenilgyűrű 2’-, 4’- vagy ó’-helyze éhez kapcsolódó, 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, N-(3-amino-4-piridinil)-alkil-tio-benzamid-származékot valamely rövidszénláncú alkánsavban, mint oldószerben, előnyösen —20 ®C és 50 °C hőmérsékleten egy oxidálószerrel reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy egy szerves persavat, például perecetsavat, Eernangyasavat vagy m-klór-perbenzoesavat asznámnk.
