198715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített 2-fenil-imidazol[4,5-c]piridin-származékok előállítására
1 HU 198715 B 2 A találmány tárgya új eljárás alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített 2-fenil-imidazo{4,5- -cjptridin-származékok előállítására. Helyettesített 2-fenil-imidazo[4,5-clpiridÍD-származékok ismeretesek. E vegyületeket inotróp (a szívizomra ható), véralvauasgátló, hörgőtágitó és értágító szerekként alkalmazhatjuk. A 2-Ienil-imidazo|4,5-c)piridin-származékok egy különösen hasznos csoportját azon vegyülctek képezik, ahol a fenilcsoportnoz helyettesítőként egy alkil-szulfonil-csoport kapcsolódik. Az ilyen vegyületelcet általában úgy állítják elő, hogy először egy N-(3-amino-4-niridinil)-alkil-tio-benzamidot gyűrűbe zárnak, és így alk- U-merkapto-csoporttaY helyettesített fenit-imidazo[4,5-c]piridin-származékhoz jutnak. E gyűrűzárás után az aikil-tio-csoportot a gyűrűzárás körülményeitől teljesen eltérő reakciókörülmények között a kívánt alkil-szulfinil-csoporttá oxidálják. Az ilyen vegyületek előállításához használt, tipikus kétlépcsős eljárást ismertet például a §3,593. számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés. E bejelentés leírja, hogy egy 3,4-diamino-piridin-származékot egy alkiT-tio-csoporttal helyettesített benzoesawal vagy benzoesav-származékkal reagáltatnak. így egy -alkil-tío-csoporttal helyettesített 2-renií-imiaazo[4,5-c]pindin-származékot állítanak elő, és ezután az alkil-tio-csoportot alkil-szulfinil-csoporttá oxidálják. A gyurűzárási reakciót előnyösen vízelvono szerekkel, például polifoszforsavval vagy foszfor-oxi-kloriadal hajtják végre, míg az oxidációhoz valamely oxidálószerre van szükség, például m-klór-perbenzoesavra, tercier-butil-nipokloritra vagy hidrogén-peroxidra. Sajnálatos módon, az alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített 2-fenií-imidazol4,5-c]piridin-származékok előállítására szolgáld kétlepéses eljárás két problémát vet fel. Először, az N-n-amino-4- -pindinil)-alkil-tio-benzamidot egy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenil-imidazo[4,5-c]piridin-származékká átalakító gyűrűzárási lépés gyakran nagyon erélyes körülmények között végezhető el, például oly módon, hogy a kiindulási anyagot foszfor-oxi-kloridban vagy foszfor-oxi-kíorid és piridin elegyében forralták. Másrészt, miután az alkil-tior-csoportot alkil-szulfinil-csoporttá átalakító oxidációs lépést a gyűrűzárás körülményeihez képest egészen más reakciókörülmények között lehet elvégezni, a köztltermékként előállított, alkil-tlo-csoporttal helyettesített 2-fenil-imldazo[4,5-C]plridln-származékot a gyűrűzárás után el kell különíteni, majd ezután lehet i az oxidációs reakcióba bevinni. . Az ismert módszerek kétlépéses eljárások, melyek során először radikális körülmények között gyűrűzárást végeznek, például foszforoxi-klonddal visszafolyatás közben, majd oxidálószer alkalmazása mellett oxidálnak. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárás során mind a gyűrűzárás, mind az oxidáció végrehajtására az oxidálószert és az alkánkarbonsavat együtt alkalmazzuk. Ennek megfelelően a találmány szerint) eljárás előnyei a következők: 1. Az eljárás gazdaságosabb, mert, nem szükséges kondenzálószer, például foszforoxi-ldoríd ^iKflloidZáSS 2. Mivel a reakciót — 20 és + 50 *C közötti hőmérsékleten végezzük, kevesebb energiát igényel, mint a forralás. 3. Nem szükséges az intermedier elválasztása, így kevesebb berendezést igényel, mint a kétlépeses eljárások. A jelen találmány tárgya eljárás az (la) vagy {Jb) általános képletű ahol R3 jelentése a fenilgyűrű 2'-, 4’- vagy 6’-helyzetéhez kapcsolódó, 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfínil-csoport, és R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport, alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített l-fenil-imidazo[4,5-cjpiridin-származékok előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű, ahol R4 jelentése a fenti és R5 jelentése a fenilgyűrű 2’-, 4’- vagy ó’-helyzetéhez kapcsolódó, 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkiltio-csoport, N-(3-amino-4-piridinilVaIkil-tiobenzamid-származékot valamely rövioszénláncú ilkánsavban, mint oldószerben, körülbelül - 20 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten egy oxidálószerrel kezelünk. Miután a jelen találmány szerinti eljárás során egy alkánsavban, mint oldószerben egy oxidálószert alkalmazunk, így a gyűrűzárási és az oxidációs lépést ugyanazon reakcióközegben végezzük el, és így nem szükséges a köztitermékeket elkülöníteni. Ezenkívül, a jelen találmány szerinti eljárásban a gyűrűzárási lépést egyszerűbben el lehet végezni, mint a korábban leírt gyűrűzárási reakciókat, és így az eljárás enyhébb reakciókörülmények között elvégezhető. A jelen találmány szerinti eljárással olyan alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített 2-fenil-imidazo(4,5-c)piriain-származékokat állíthatunk elő, amilyeneket például a 93,593. (feltalálók: Robertson és munkatársai), a 79,083. (feltalálók: King és munkatársai) és a 72,926. számokon (feltalálók: Jonas és munkatársai) nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentések ismertetnek. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható legelőnyösebb vegyület a 2-[2-metoxi-4-(metil-szulnnil)-fenil]-imiaazo[4,5-c]piridin, amely egy erős hatású inotróp szer. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy először az alkil-tio-csoporttaí nelyetesített N-(3- -amino-4-piridinil)-benzamid-szarmazékot öszszekeverjuk egy rövidszénláncú alkánsawal. A kiindulási anyagként használt 3-amino-4-piridinil-benzamid-származék vagy a kereskedelemben kapható, és az irodalomból ismert, vagy pedig a szokásos, önmagában ismert módszerekkel előállítható. A jelen találmány szerinti eljárás céljaira alkalmasak azon rövidszénláncú alkánsavak, amelyek körülbelül — 20 °C és körülbelül 50 ®C közötti hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson cseppfolyós halmazállapotúak, Alkalmas ilyen alkánsavak az 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkánsavak, mint például a hangyasav, ecetsav,' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
