198714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-bróm-8-ergolinil származékok előállítására
1 HU 198714 B 2 lép fel. Mindezekből következik, hogy a kívánt 2- -bróm-8-ergoiinil-származékokat megfelelően magas kitermeléssel kapjuk meg. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás 5 még részletesebb megmagyarázására szolgálnak. 1. Példa 22,73 g (50 mmól) 3-í9,10-didehidro-6-metil- 10 -8a-ergonnil)-l,l-dimetil-karbamid-hidrogén•maleatot (lizurid-hidrogén-maleát) nitrogénatmoszféra alatt szuszpenaálunk 500 ml metilén-dikloridban. Ezután külső jeges-vizes hűtés és keverés közben 1 perc leforgatása alatt hozzá- 15 csepegtetünk 9,48 ml (55 mmól) 33%-os jégecetes nidrogén-bromid-oldatot, miközben a szilárd anyag feloldódik és a reakcióoldat zöld színű lesz. Ezt követően 2 óra alatt, keverés és továbbra is hűtés közben, egyenletes ütemben hozzá- 20 adagolunk 2,68 ml (52,2 mmól) brómot 500 ml metilén-díkloridban oldva. Ezután az elegyet 10 percig utánakeverjük, majd 1000 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 750 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonál-oldalot adunk hozzá és hagyjuk, 25 hogy keverés közben 30 perc alatt szobahőmérsékletre felmelegedjen. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist három ízben, alkalmanként 500 ml metilén-dikloriddal extranáljuk. Az egyesített metilén-dikloridos oldatokat 3Q 500 ml vízzel egyszer mossuk és ezt a mosóvizet 250 ml metilén-dikloriddal utánaextraháljuk. A metilén-dikloridos oldatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd -15 °C-on 4 óra hosszat kristályosodni 35 hagyjuk. A csapadékot leszívatjuk, 20 ml metil-Ín-dikloriddal mossuk és vákuumban szárítjuk, gy 22,90 g nyers terméket kapunk. Ebből 2z,80 g-ot feloldunk 2000 ml metilén-dikloridban és az oldatot 34 g szilikagéllel 30 percig keverjük. A 40 szilárd anyagot üvegszűrőn összegyűjtjük, maid egymás után 1000 ml metilén-dikloriddal és 1000 ml metilén-diklorid - metanol (97:3) eleggyel mossuk és a mosófolyadékokat ezután külön-külön bepároljuk. Az elsőnek említett mosófolya- 45 dék bepárlásával kapott maradékot 179 ml etanolban felvesszük és ehhez keverés közben 119 ml vizet adunk. A kivált csapadékot leszívatjuk, 15 ml hideg etanol — víz (60:40) eleggyel mcssuk és szárítjuk. Ilyen módon 11,51 g 2-bróm-lizuri- ,50 dot kapunk. Az anyalúgot vákuumban bepárotjuk, majd a maradékot három alkalommal, esetenként 50 ml metilén-dikloriddal kirázzuk és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot és a metilén-diklorid- 55 •metanol elegy bepárlásával kapott maradékot együtt 250 g szilikagélen 2400 rail metilén-dikloria-metanol (97:3) eleggyel eluáljuk, maid az oldat bepárlásával kapott anyagot 82,5 ml etaoolban oldjuk és 55 ml víz hozzáadása után a 60 fentiekbentelrt módon feldolgozzuk. így további 6,16 g 2-bróm-lizuridot kapunk. Az összes kitermelés ilyen módon 17,67 g, ami az elméletinek 85,0%-a. A termék 133—1% °C-on (bomlás közben) olvad; [apó* +305,2* (c* 0,5, piridin- 65 ben). Hasonló módon állítjuk elő a 2-bróm-3-í9,10- -didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dimetil-karbamidot szabad 3-Í9 10-didehidro-6-metü-8a-ergolinil)-l,l-dimetil-karbamidból kiindulva az elméletire számított 84,3%-os kitermeléssel /[»PD* +305,0° (c= 0,5, piridinben)/, illetve ugyanazt a terméket 3-í9,10-didehidro-6-metÍl-8a-ergolinil)-l,l-dimetu-karbamid-hidrobromidbóí [olvadáspontja: 221 °C (bomlás közben); [ap^j5 = +277,2° (c = 0,5, piridinben)] kiindulva az elméletire számított 81,5%-os kitermeléssel /[aj^D = —304,7° (c = 0,5, piridinben)/. 2. Példa 417,4 mg (1 mmól) 2-bróm-lizuridot feloldunk 8,5 ml etanolban. Az oldathoz inert gázatmoszféra alatt végzett keverés közben hozzácsepegtetünk 0,189 ml 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot (1,1 mmól); a nozzácsepegtetést szobahőmérsékleten és 1 perc leforgása alatt végezzük. A reakcióelegyet még 10 percig utánakeveriük. majd jeges-vizes hűtés közben kristályosodni nagwuk. A kiszűrt csapadékot kevés jéghideg etanollal utánamossuk. Ilyen módon 433,5 mg 2-bróm-lizurid-hidrobromidot kapunk, ami az elméletire számítva 87,0%-os kitermelésnek felel meg. A termék 225 — 230 °C-on (bomlás közben) olvad; [«Pd = +311,8° (c= 0,5, piridinben). 3. Példa Az 1. Példában leírtakkal analóg módon járunk el és így 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-aietil-KarbamidbóI kiindulva 3-Í2- -bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a -ergolínil)-1,1-robromidot 84,0%-os kitermeléssel kapjuk meg, [apn« 39,2° (c = 0,5, metanolban), [apj)** + 55,0° (c = 0,5, piridinben); l,l-dietil-3-(6-metil-8a-ergolinil)-karbamidból kiindulva 3-(2-bróm 6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidot állítunk elő 81.4%-os kitermeléssel, H25d= 33,3° (c= 0,5. piridinben); a hidrobromidot 83%-os kitermeléssel kapjuk meg, [« pn = + 60,6° (c = 0,5, piridinben); 1, l-dietíí-3-(6-metil-8a -ergonnill-karbamidból kiindulva 3-(2-bróm-6-metil-8a-ergolinil]-1,1-dietil-karbamidot állítunk elő 81,4%-os kitermeléssel, {apD= —70,0° (c* 0,5, piridinben); a hidrobromidot 82,8%-os kitermeléssel kapjuk meg, [a] d = ~42,0* (cTM 0,5, piridinben); 9,10-didehidro-6-metil-8a-ergoUnil-aminból kiindulva 2-bróm-9,10-dehidro-6-metil-ergolin•8a-amint állítunk elő 46,3%-os kitermeléssel, olvadáspont: 245 °C (bomlás közben), UV (metanolban): Araax(t)« 227 (21.900), 241 (22.900), 303 nm (9460 vnáól • cm); 6-metil-ergolin-8a-amtnból kiindulva 2-bróm- 6-mclil-ergoliu-8a-amint állítunk elő 68,7%-os
