198714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-bróm-8-ergolinil származékok előállítására
1 HU 198714 B 2 A találmány tárgya 2-bróm-8-erKoIiniI-származékok előállítására irányuló új eljárásra vonatkozik. Közelebbről megjelölve a találmány tárgya eljárás az fi) általános képlelű 2-bróm-8-ergolinilszármn/ckok és savaddiciós sóik előállítására — R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzílcsoport, R9 és R10 egy-egy hidrogénatomot vagy együtt egy további vegyértékkötést jelent és az R“ helyettesítő egyaránt állhat a- vagy ß-helyzetben — a megfelelő, a 2-helyzetben nem bromozott 8- -ergonil-származékok és savaddíciós sóik bróraozása útján-. Az eljárás szerint a brómozást hidrogén-bromid jelenlétében és valamilyen halogénezett szénhidrogénben, mint oldószerben, elemi brómmal végezzük. A 2-bróm-8-ergolinil-vegyületek az anyarozsalkaloidák sorába tartozó fontos gyógyszerek. Ilyen például a hiperprolaktinémia kezelésére szolgáló, ismert bromokriptin vagy a 2-bróm-lizurid (0056.358. számú európai szabadalmi bejelentés). A szóban forgó vegyületeket azonban köztitermékkéni is lehet hasznosítani farmakológiailag hatásos anyarozs-alkaloidák előállításához. Anyarozs-alkaloidák brómozására szolgáló eljárások már meglehetősen régóta ismertek, lásd például F. Troxler és A. Hofmann, Helv. Chim. Acta, 40^ 2160. (1957), Ezen klasszikus eljárás szerint lizergsav-származékokat dioxánban 1,2 —1,5 mólekvivalens N-bróm-szukciniraiddel kezelnek felemelt hőmérsékleten és így közepes kitermeléssel a megfelelő 2-bróm-származékokhoz jutnak. Az elmúlt évek során még számos brómozószerl, így például dioxán-dibromidot, N- bróm-kaprolaktámot vagy N-bróm-flálimidet is kipróbáltak (lásd pl. a DE —OS 1.926.045. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot). A kívánt cél elérésére alkalmas szelektív brómozószerek közé tartoznak még a pirrolidon-(2)-hidrotribromid brómaddíciós komplexei (DE:OS 2.752.523), valamint a 3-bróm-6-klór-2- -metil-imidazo|l,2-b]piridazin-hidrotribromid (DE-OS 2.938.313). Valamennyi eddig ismert brómozási eljárásnak az a hátránya, hogy egyrészt 2,13-dibróm-ergolinil-származékok is keletkeznek melléktermékként, másrészt brómozatlan kiindulási anyag is marad. Ezen túlmenően számos poláros, szennyeződést okozó vegyület is képződik, következésképpen egységes származék csak nehezen nyerhető, illetve többlépcsős, nagy ráfordítást igénylő elválasztási műveleteket tesz szükségessé, ami a kitermelést erősen lerontja. A jelen találmány célkitűzése az volt, hogy a 8- -ergolinil-vegyületek szelektív brómozására olyan eljárást biztosítson a köz számára, amelynél az említett hátrányok nem jelentkeznek, a kitermelés igen jó, és a orómozással kapott termék feldolgozása technikai szempontból egyszerű. A találmány célkitűzésének megoldása abból áll, hogy a brómozási reakciót hidrogén-bromid jelenlétében elemi brómmal végezzük és oldószerként valamilyen halogénezett szénhidrogént használunk. A találmány szerinti megoldásnál alkalmazott hidrogén-bromid biztosítja a 2-helyzetű regioszelektív brómozást. A találmányunk szerinti eljárásnál nem képződnek túlbromozott melléktermékek és brómozatlan kiindulási anyag sem marad vissza, miáltal a nagy ráfordítást igénylő elválasztási műveletek elmaradnak. Alkalmas halogénezett szénhidrogén gyanánt például a metilén-dikloridot, a tetraklór-metánt, a kloroformot, az 1,2-diklór-etánt és az 1,2-triklór-trifluor-etánt említjük meg, különösen előnyös a metilén-diklorid. A találmány szerinti reakciót célszerűen valamilyen védőgáz alatt, így nitrogénatmoszféra vagy nemesgaz-atmoszféra alatt és szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 15 °C között, vagyis külső jeges-vizes hűtéssel elérhető hőmérsékleten valósítjuk meg. A kiindulási anyagot lehet szabad formában, azaz vegyület alakjában alkalmazni, de só alakjában lévő kiindulási vegyületet is használhatunk. Ilyen sóként például a hidrogén-maleátokat, a hidrogén-foszfátokat, a metánszulfonátokat, a hidrokloridokat, a hidrobromidokat, a hidrogénszulfátokat és a tartarátokat nevezzük meg. Mind az elemi brómot, mind a hidrogén-bromidot kb. ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. mimellett inkább csekély felesleget használunk. így a 8-ergolinil-származékra számítva 1,0 —1,1 mólekvivalens brómot, illetve hídrogén-bromidot alkalmazunk. A hidrogén-bromidot emellett célszerűen jégecettel hígítjuk; jól bevált a hidrogén-bromid 33%-os ecetsavas oldata. A reakció termékét ezután egyszerű technikai műveletekkel, így a reakcióelegyből végzett extrahálással és kristályosítással tudjuk elkülöníteni. A találmány szerinti eljárás ilyen módon történő lefolyása meglepő, minthogy Troxler és Hofmann idézett közleménye szerint már alkalmaztak molekuláris brómot, amikoris igen gyorsan különféle túlbrómozott vegyületek Keveréke keletkezett, ezen túlmenően a reakcióelegy még jelentős mennyiségben bomlásterméket is tartalmazott és ezekből az egységes termékeket igen nehéz volt elválasztani. Ezért nem volt előre látható, hogy a 8-ergolinil-vegyületek halogénezése molekuláris brómmal. azonos mennyiségű hidrogén-bromid jelenlétében és oldószerként egy halogénezett szénhidrogén alkalmazása esetén szelektív módon a 2-helyzetben következik be, mimellett olyan reakcióelegyet kapunk, amely viszonylag egyszerűen feldolgozható. A brómozás regioszelektíven a 2-helyzetben történik és a 8-helyzetben epimerizálódás nem 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
