198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 1987 2 B 2 2,2 g (0,01 mól) l-(3,4-dihidroxi-benzoil)-2- -imi-dazolidinont 70 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 6,1 ml (0,033 mól) N- metil-N-(trimetn-szilil)-trifluor-acetamidot adunk keverés közben. 30 perc eltelte után tiszta oldatot kapunk (A-oldat). A fenti folyamattal egyidőben 2,2 g (0,01 mól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észtert 70 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben és szobahőmérsékleten 1 ml klór-szulfonil-izocianátot adunk, Így tiszta oldatot (B-oldat) kapunk, amelyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. 0 °C-on az A-oldatot a B-oldathoz adjuk, és az elegye! szobahőmérsékleten egy éjszakán ál keverjük, 100 ml telített nálrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és éterrel eldolgozzuk. így 7,0 g nyers, amorf # 3-(3,4-dihidroxi-benzoifj-2-oxo-l-imi)azölidtnil]-szulfonill-arninol-karbonil]-2-oxo-3- -azetidinilj-karbamidsav-fenil-metil-észtert kapunk. A nyersterméket vizes acelonba, nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-6,5-pH értéken nátriura-sóvá alakítjuk, lioflizálás után 4 g anyagot kapunk. A nátriumsót HP-20 adszorbensen vízzel, víz és aceton 95:5, maid víz és aceton 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 2,3 g (S)-[l-[[[[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-2- -oxo-l-imidazofidimll-szulfonilJ-amino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter-nátrium-sót különítünk el, amelyet vízben való oldás, savanyítás, etil-acetátos extrakció, ke . . il)dinill-szulfoniH-aminol-karbonill-2-oxo-3-azetibepárlás és éteres kezelés segítségével (S)-íl *JIÜ3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-2-oxo-l-imidazofiiés ijével (S)-[ 1-dinilj-szulfonil -amino]-karbonil1-2-oxo-3-azetidinilj-karbamiasav-fenil-metil -észterré alakítunk, 2,1 g terméket kapunk. D) (S)-3-Amino-N-[[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-2-oxo-l-imidazolodinil]-szulfonil]-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát-só 2,12 g (0,004 mól) (S)-£l-[[[í3-(3,4-dihidroxi-benzoiI)-2-oxo-l-imidazofidinill-szulfonil]-amino]-karbonill-2-oxo-3-azetidinil]-karbamiasav-fenil-metil-észtert 10 ml trifluor-ecetsav és 2,5 ml tioanizol elegyéhez adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, vákuumban bepároljuk, és a szilárd maradékot éterrel eldörzsoliük, így 2,1 8 nyers (S)-3-amino-N-[(3-(3,4-dihiaroxi-Benzoil)-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát-sót kapunk. El [3S(Z)]-2-[j|-(2-Amino-4-tiazolill-2-[fl-íi[[3-(3,4-dihiaroxi-benzoil)-2-oxo-l-imiaazolidinill-szulfonil]-aminol-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi|-2-metil-propánsav-difenil-metii-észter 0,88 g (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karboml)-l-metil-etoxiJ-iminol-4-tiazolecetsavat 20 ml dtmetil-formamidban oídunk. 0,30 ml trietil-amint, majd -30 °C-ra való hűtés után 0,42 ml difenil-klór-foszfálot adunk hozzá. Az elcgyel 1 órán át -30 °C-on keverjük, majd 1,1 g (S)-3-araino-N-f[3-(3,4dihidroxi-benzoíll-2-oxo-imidazolidinilj-szulfonil]-2-oxo-l-azetiuin-karboxamld- 5 -trifluor-acetát-sót, 0,30 ml trietil-amint és 10 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelefyet -10 °C-on két órán át és 0 #C-on egy órán át everjük. Az oldószert vákuumban ledcsztilláljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük; a mara- 10 dék lassan megszilárdul. A nyersterméket vízben szuszpendáljuk, és a szus/nenzió pH-jál 3,5-rc állítjuk. Szűrés és szárítás után í,6 g nyers [3S(Yl]-2-(||l-í2-amino-4-tiazolil)-2-||l-T|l|3- -(3,4-aihidroxi-benzoil)-2-oxo-l-imida/.oliuinil|- 15 -szulfonil]-amino-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-elilidén)-amino]-oxij-2-metil-propánsav-difenil-metil-észtert kapunk. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 FI J3S(Z)J-2-[|jl-(2-Amino-4-tiazolill-2-l( 1- -JJ([3-(3,4-dihidroxi-benzoilj-2-oxo-l-imiaazoTiainillszulfonil]-aminol-karDonilJ-2-oxo-3-azetidinil|-amino]-2-oxo-etiiidén]-amino]-oxiJ-2-metil-propánsav-dinátrium-só 1,6 g nyers (3S(Z)l-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-([í-í([[3-í3,4-dihiaroxi-benzoil)-2-oxo-l-imidazoiioinil|-szulfonil]-amino]-karbonil]-2- -oxo-3-azetidinil|-amino]-2-oxo-etilidénl-amino]-oxi|-2-metil-propánsav-difenil-metil-észtert 4 ml anizolban szuszpendálunk. -10 °C-on 20 ml trifluor-ccetsavat csepegtetünk hozzá, és az elegye! -10 °C-on keverjük egy órán át, majd ugyanezen a hőfokon étert adunk hozzá. Ennek natáil]-szulfonil)-azetidinill-amino)-2-oxo-etifidén]-amino]-oxi)-2-metil-propánsav válik ki. A nyersterméket vizes acetonban nátriumín-karbonáttal 6-os pH-n nátriumsóvá alakítjuk, majd HP-20 adszorbensen vízzel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 130 mg tiszta (3S(Z)l-2-|(íl-(2-amino-4-tiazoíil)-2-ííl[3(3 A nye hidrogén ' ' " k, f»kromatográfiásan tisztítjuk, így 130 mi 3S(Z)l-2-jjíl-(2-amino-4-tiazolilÍ-2-([l ,4-dihiuroxi-tenzoil)-2-oxo-l-imiaazofidíriillszulfonil]-aminol-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-amino]-2-oxo-etilidén]-aminoJ-oxiJ-2-metil-propánsav-dinátrium-sót kapunk. 6. példa f3s(Z)l-2-[[fl-(2-Aminq-4-tiazolil)-2-lll-fjlt 2-(3.4-dinidroxi-benzoil)-hidrazinoj-szulfoníl[-amino|-karhonill-2-oxo-3-a/etidiniíl-ami-no|-2-qxo-etilidénl-amino]-oxil-ecetsav-dináb rium-só A) (S)-3-Amino-N-J[2-(3,4-dihidroxi-benzoil-hidrazino]-szulfonil]-2-oxoazetidinkarboxamid 2,47 g (0,005 mól) (SV[l-IJ[[2-j;2,4-dihidroxi-benzoil)-bidrazino]-szulfonilJ-aminqj-karbonil]-2-oxo-2-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metilésztert, amelyet a 3A) példa szerint készítettünk. 40 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és 7,4 ml (0,03 mól)bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá. 15 perces keverés után tiszta oldat keletkezik. 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort acíunk az oldathoz és keverés közben hid-9
