198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 1987Í2 R

2

rogént vezetünk át rajta. A katalizátort kiszűrjük ét 2 ml metanolt, maid néhány csepp ecetsavat adunk a szűrlethez. Az elegyet 2 órán át jeges vízzel való hűtés közben keverjük, a csapadékot kiszűrjük, acetonitrollel és petroléterrel mossuk, így 1,5 g (S)-3-amino-N-[Í2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-niarazino]-szulfonil]-2-oxo-l-azetidinkarboxamidot kapunk.

B) j3S(Z)J-2-[|Jl-(2-Amino-4-tiazolil)-2-j[l-|l[f2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazino]-szulíoniH-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-amino|-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-ecetsav-difenil-metil-észler

1,65 g (0,004 mól) (Z)-2-amino-a[[(difenil-metoxi-karbonil)-meloxiJ-imino]-4-tiazol-ecetsavat 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 1,7 ml (0,012 mól) trietil-amint, majd - 30 °C-ra való hűtés után 0,88 ml difenil-klór-foszfátot adunk hozzá keverés közben. A keverést -30 °C-on egy órán ál folytatjuk, majd 1,43 g (0,004 mól) (S)-3-amino-N-l[2-(3,4-dihidroxibenzoil)-hidrazino]-szulfonill-2-oxo-l-azetidinkarboxamidot, 5 ml dimetil-formamidot és 0,56 ml (0,004 mól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet -10 °C-on 2 órán át, 0 °C-on egy órán ál keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban ledesziiiláljuk, és a maradékot egy éjszakán át éterrel keverjük. A megszilárdult maradék 5,3 g, amelyet 250 ml vízzel és 250 ml etil-acetáttal kezelünk. A pH-t 2n sósavval 2-2,5- re állítjuk. Az oldatlan anyagot kiszűrjük. így 1,1 g nyers [3S(Z)]-2-[J[l-(2-amino-4-tiazolií)-2-j|l-|Jff[2-(3,4-dihidroxi-Denzoil)-hidrazinol-szulfonrn-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinif]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino-oxi]-ecetsav-difenil-metil-észtert kapunk.

C) J3S(Z)J-2-[[j 1 - (2-Amino-4-tiazolil)-2-J(1- -(ff[2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazino]-szulfonslj-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-aminoj-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-ecetsav-dinátrium-só

1,1 g [3S(Z)]2-J[[l-(2-amino-4-tÍazolil)-2-[[l-[jf2-(314-dinidroxi-benzoil)-hidrazinojSZulfonin-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amb noj-2-oxo-etilidén]-aminoj-oxij-ecetsav-difenil-metil-észter 2,2 ml anizollal készült szuszpenziójához 11 ml trifluor-ecetsavat adunk -10 °C- on, majd ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután, szintén -10 °C-on 60 ml étert adunk hozzá, így 0,7 g [3S(Z)l-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[2-(3,4-aihidroxi-Denzoil)-hidrazino1-szulfonil]-aminol-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinü]-amino]-2-oxo-eiilidén]-amino]-oxi]-ecetsav-tnfluor-acetát-só válik ki. A nyersterméket acélon és víz elegyében, nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-os pH-n nátriumsóvá alakítjuk, amelyet HP-20 adszorbensen, vízzel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítunk.

7. példa

2-f-(2-Amino-4-tiazoiil)-2-[[l-[[íi3-(3.4-di- i 1 ol-2-oxo-i-ir j ^

hidroxí-Wnzilídénl-amÍnol-2-oxo-r-imjdazolidinil1-szulfönni-amino1-karbohni-2-oxo-3 azetidi-5

10

15

20

25

30

35

40

45

.50

55

60

65

aill-amino-2-oxo-etilidénl-amino-oxi]-2-metil-propánsav-dTnátriumsó

A) l-[[(3,4-Dihidroxi-fenil)-mclilén|-amino-2-imidazolidinon

61,4 g (0,446 mól) l-amino-2-imida/olidinonhidroklorid 300 ml 80%-os vizes etanollal készült oldatához 223 ml 2n nátrium-hidroxidol i0,446 mól) és 61,6 g (0,446 mól) 3,4-dihidroxibenzaldebid 300 ml 80%-os vizes etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szi' atással kiszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 34,5 g termékei kapunk, amely 257 °C-on bomlás közben olvad.

B) l-[[|3,4-Bisz[(trimetil-szilil)-oxil-fenilj-rnelilén]-amino]-3-(trimetiI-szilil)-2-imioazolidinon

5.0 g (22,6 mmól) l-[f(3,4-dihidroxi-fenil)-metilén]-amino]-2-imidazolidonon és 8.1 g (74,6 mmól) klór-trimetil-szilán 200 ml elií-acetáttal készült elegyéhez 7,5 g (74,6 mmól) trietilí mint adunk, majd egy éjszakán szobahőmérsékleten keverjük. A cspadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 8,8 g 1-[J3,4- -bisz[(trimetil-szilil)-oxil-fenilJ-metilén|-amino]-3-(trimetil-sziliI)-2-imiaazolidonont kapunk.

C) (S)-íl-[[[[3-([(3,4-Dihidroxi-fenil)-metilín]-aminoj-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-aminoj-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-fenil-metil-észter-mononátrium-só

4,37 g (19,9 mmól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbaminsav-fenil-metil-észter 100 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 2,81 g (19,9 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük.. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 8,7 g (19)9 mmól) l-(jf3,4-bisz[(trimetil-szilil)-oxiJ-ienil-metilén]-amino]-3-(trimetil-szilil)-2-imidazolidinon és 3,96 g (19,9 mmól) N-metil-N-(trimetil-szililj-trifluor-acetamid 50 ml etil-aeetáttal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, két alkalommal telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol és víz elegyében oldjuk, az oldat pH-jál In nátrium-hidroxtddal 6,5-re állítjuk. A metanol lepárlása után a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 9,3 g terméket kapunk, amely 180 °C-on oomlas közben olvad.

D) [3S(Z)l-2-[[[l-(2-Amino-3-tiazolil)-2-í[l-|[U3-l((3,4-dinidroxi-tenil)-metilén]-aminol-2- -oxo-l-imidazolidinil]-szulionil]-amtno]-karDonil]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-nátrium-só

4.0 g (7 mmól) (S)-Jl-[[[[3-[[(3 4-dihidroxi-fenil)-metilén]-amino]-2-oxo-l-imidazolidÍaill-szulfonil]-amino]-karbonill-2-oxo-3-azetiliaintl]-karbaminsav-fenil-metil-észter-mononátriumsó 70 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2 g 10%-os szénhordozós palládium-kata