198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 inil)-karbamii klor-szulfonil-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk hozzá. 1 órás keverés után a szililezett 3- •(3,4-dihidroxi-benzoil)-2-oxo-l-imidazolidinkarboxamid tiszta oldatát kapjuk. Ezt 1,1 (0,005 mól) (S)-(2-oxo-3-azett sav-fenil-metil-észterből és 0,5 ml izocianátból 30 ml etil-acetátban, szobahőmérsékleten készített (S)-[l-|[(klór-szulfonil)-amino)-karbonil]-oxo-3-azetidmill-karbamidsav-fenil-metil-észter oldathoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át, majd 30 percig 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal keverjük, magnézium-szulfáton éterrel ' " ' hidroxi-benzbil)-amino]-I-bxo-l-imicíázolldinil]karbonii]-aminol-szulfonil]-aminoj-karbonilj-2- -oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-feml-metil-észtert kapunk. D) (S)-N-[[[(3-Amino-2-oxo-l-azetindinil)-karbonil]-amino]-szulfonil]-3-[(3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]-2-oxo-l-imidazolidinkarboxamid-trifluor-acetát-só 1.4 A (SVVUU 13-1(3,4-dihidroxi-benzoil)»lidinill-1..................-karbonil]-2 -amino ]-2-oxo-l-immazolidinilJ-karbonil]-ami nol-szulfonill- ......................._ nil|-karbamiasav-feml-metil-észtert -2-oxo-3-azetidi- 6 ml tri-flubr-ecetsavhoz és 1,5 ml tioanizolhoz adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot éterrel eldolgozzuk, így nyers (S)-N-j[[(3-amino-2-oxo-l-azetidi-1,4 g nil^-karbonilj-amino :N-J[| inol-< iol-2-i oxi-benzoil)-amino] íid-trifluor-acetát-sót kapunk. szulfonil]-3-[(3,4-dihidroxo- 1-imidazolidinkarboxamid-E1 f3S(Z)]-2-f[(l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l'(üll{3-i(3,4-aihiaroxi-benzoil)-aminol-2-oxo-i-imiaazolidinill-karbonil]-amino]-szulionil]-amino]-karbonil]-2?-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 0,88 g (0,002 mól) (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-4-tiazolecetsavat és 0,3 ml trietil-amint 20 ml dimetilformamidban oldunk. Az elegyet -30 °C-ra hűtjük, és először 0,42 ml (0,002 mól) difenil-klór- Toszfátot csepegtetünk hozzá, majd 1,2 g (0.002 mól) (S)-N-J[f(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-karboml]-aminoj-szulfonill-3-í(3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]-2-oxo-l-imidazolidinkarboxamid-trifluor-acetát-sót, 0,3 ml trietil-amint és 10 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át -10 °C-on és 1 órán át 0 °C-on keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízzel kezeljük 3-as pH-n, így 2,0 -2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[líihidroxi-benzoil)-amino]-2-oxo-l-karbonilj-szulfonilj-aminoj-karbonil-2-oxo-eti idénl-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észtert kapunk. F) f3S(Z)]-2-f([l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{fl-(([((|3-[í3,4-dihÍ£iroxi-benzoil)-aminol-2-oxo-l-uniaazolidinil]-karbonil]-amino]-szultonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azelidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátrium-só 2 g nyers J3S(Z) -2-[|[l-(2-amino-4-tiazolil)- 5 -2-[[i-[{rt[[3-[(3;4 dihidroxi-benzoil)-aminoJ-2--oxo-l-imtdazolidini ]-karbonil]-amino]-szuífonill-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil)-aminoJ-2-oxo-etilidén]-amino|-oxi|-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 5 ml anizollal készült 10 szuszpenziójához -10 °C-on 1 órán át keverjük, és a nyers reakcióterméket -10 °C-on éter hozzá-20 25 30 35 40 45 .50 60 65 ézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és gy< •1 kezeljük, így 2,8 g (S)-Íl-[[[m3-l(3,4-di- 20 ici-benzoil)-aminol-2-oxo-l-imidazondinill- 15 ha nátriumsóvá alakítjuk és Híradásával kicsapjuk. Az anyagot aceton és víz ele,5-es pH-n sen osziopkromatogratáljul álószerként. így 0,3 g |3S(Z)|-2- -4-tiazolil)-2-|fl -m| | (3-| (3,f dill -ammo -2-oxo-1-imidazohdimlében 6,5-es p adszorbensen használva-|Jll-(2-amioohiarc oszlopkromato] eluálószerkénl. U Hit rafáljuk vizet roxi-benzoil)-aminoJ-2-bxo-rimldázolidinilJ-karbonil]-amino|-szulfonil]-aminol-karbonil]-2- -oxo-3-azetidinilj-amino]-2-oxo-etindén]-amino]-oxi]-3-metil-propánsav-dinátrium-sot ka punk, amely 250'C felett bomlás közben olvad. példa nT-2-f|[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-jfl- 74-dimdroxi-bcnzoi Ij^-oxq-1 -imidazolimm-SA inil|-szuTfoniíl-amTno Í{arbonTlJ-2-oxo-3-azetidinill-amino|-2-oxo-etilidénl-amíno1-öxij-3-me til-propánsav-dinátrium-só A) l-[3,4-Bisz(acetíl-oxi)-benzoil]-3-imidazolidinon 8,6 g (0,1 mól) 2-imidazolidinont 300 ml vízmentes etil -acetátban szuszpendálunk. A kevert szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 38 ml (0,3 mól) klór-trimetil-szilánt, majd 42 ml (0,3 mól) trietil-amint adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadéa újra' oldjuk és 0 °C-ra hűtjük. A kevert oldathoz 17,6 g (0,068 mól) [3,4-bisz(acetil-oxi)-benzoil]-klorid 50 ml etil-acetáttal készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőpmerséKleten keverjük egy éjszakán át. A kristályokat kiszűrtük, így 18,2 g nyers l-[3,4-biszíacetil-oxi)-benzoif|-2- imidazoudinont különítünk el, amely 2-imidazolidinonnal szennyezett. A nyersterméket 100 ml vízben szuszpenuáljuk, a szuszpenziót 2 órán át keverjük és ezután szűrjük, így 14,2 g tiszta 1-13,4-bisz(acetil-oxi)-benzoil|-22-imidazolidinont ;apunk, amely 154-156 ®C-on olvad. l-(3,4-Dihidroxi-benzoil)-2-imidazolidi-B) non 11 g (0,035 mól) l-[3,4-bisz(acetil-oxi)-benzoill-2-imidazolldinont 50 ml etanol és 50 ml víz elegyében szuszpendálunk, és 4,2 ml (0,07 mól) vizes ammónia-oldatot adunk hozzá keverés közben. 15 perc eltelte után tiszta oldat képződik, amelyet kis térfogatra bepárolunk. 6.1 g l-(3,4- dihidroxi-benzoil)-2-imidazolidinon kristályosodik ki az oldatból, amely 208 — 210 °C-on olvad.-i-Si l-[[[[3-(3,4-Dihidroxi-benzoil)-2-oxo-idinul-szulfonií.................................*-oxo-3-azetidinilj-karbamii szulfonill-aminol-karbbnilj-2- iv-fenu-metil-észter 8
