198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 tív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrlelet vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szívatással kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 8,5 g terméket kapunk. B) 4-(Hidrazino-metil)-l,2-benzol-diol-trifluor-acetát-só 29;0l g (115 mmól) 2-|(3,4-dihidroxi-fenil)-metilénl-hidrazin-karbonsav-l.l-dimetil-etil-észter 150 ml diklór-metánnal készült és -10 °C- ra hűtött szuszpenziójához 250 ml trifluor-ecetsavat adunk. A tiszta oldatot 2 órán át -10 °C-on keverjükl, majd a trifluor-ecetsav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éter és petroléeler 1:1 térfogatarányú elegyével eldör-Söljük, kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk. jy 25,4 g terméket kapunk. C) (S)-| l-[(([2-[(3,4-Dihidroxi-fenil')-metilén]-hidra7Íno)-szulfonil|-amino]-karbonil)-2- -oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-fenil-metil-észter 7,99 g (30 mmól) 4-(hidrazino-metll)-l,2-benzol-diot-trifluor-acetái-só 60 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához. 11,13 ml (60 mmól) N-met il-N-(t rímet if-s7Ílil)-trifluor-acetamidot és 4,18 ml (30 mmól) trictil-amint adunk. Az. elegyet egy órán át 60 °C-on keverjük, majd az oldószert es az N-metil-trifluor-acetamid egy részét vákuumban 60 °C-on ledesztilláljuk. A maradékot 45 ml elil-acetátban szuszpendáljuk (A-oldat). 6,61 g (30 mmól) (S)'-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-melil-észter 90 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 2,62 ml (30 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 45 ml diklór-metánt adunk hozzá, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 12,54 ml (90 mmól) trietil-amint, majd az. A-oldatot adjuk az clegyhez? és egy hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletnez 100 ml jeges vizet adunk, majd két alkalommal etil-acetatlal mossuk. A vizes fázis pH- ját 2n sósavval 2-re állítjuk, és sósavval 2-re állítjuk, és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöliük, szívatással szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 5,58 g terméket kapunk. D) (S)-3-Amino-N-[|2-[(3.4-dihidroxi-fenil)-metilén]-hidrazino|-szuífonil]-2-oxo-l-azetidint 0 .12-okarboxamid-trifluor-acetát-só 22 ml trifluor-ecetsavat és 5,8 ml tionizo "C-ra hűtünk, és 5.5 g (11,5 mmól) (S)-[l-[[ [(3,4-dihidroxi-fenií)-metilénl-hidrazinol-szui nil]-amino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamiasav-feml-metil-észtert adunk. Egy éjszakán át az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, a trifluor-ecetsav feleslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A trifluorecetsavas-sót szívatással kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 2,54 g terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 E) ’.(3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(í2- -[([[Í2-[(3.4-dinidroxi-tenil)-metilén]-hidrazoni)-szulfonilJ-aminol-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinilJ-aminoj-2-oxo-etiiidén]-amino]-oxi]-2-metiI-difenil-metil-észter 2,46 g (5,6 mmól) (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-4-tiazol-eeetsavat 70 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot -30 °C-ra hűljük. Ezen a hőmérsékleten 2,34 ml (16,8 mmól) trietil-amint és 1,16 ml (5,6 mmól) difenil-klór-foszfálot egy órás keverés után pedig 1,56 ml (11,2 mmól) trietil-amint és 2,56 g (5,6 mmól) ÍS)-3-amino-N-||2-[(3.4-dihidroxi-fenil)-melilén|-hidrazino]-szulfonilj-2- oxo-l-azetidmkarboxamid-irifluor-acetát-sot adunk hozzá. Az elegyel -10 °C-on két órán át és 0 °C-on egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban Tepároljuk, a maradékot etii-acetát és víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 2n sósavval 2-re áffítjuk. Kevés olaj válik ki (0,74 g), amelyet elkülönítünk. A vizes fázist három alkalommal etd-acctáltal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket egy alkalommal ín sósavval, két alkalommal vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton mcgszáríljuk. Szűrés és vákuumban való bepárlá> után a maradékot petroléterrel dörzsöljük el. így 3,12 g anyagot kapunk.Mivel ennek az anyagnak a vékonyrélegkromatogramja azonos volt a savanyításkor kivált olaj kromatogramjával, a szilá d anyagot és az olajos anyagot egyesítjük, így az össznozam 3,84 g. -2-|[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[| 1- uUb[(*3.4-diliidroxi-fenil)-metilén]-hidrazinol-s/uIfonil]-aminol-karbonilJ-2-oxo-3-azelidinilj-amino]-2-oxo-etilidénl-amino|-oxi|-2-melil-propénsav-nátriumsó és [3S(Z)|-2-|j|l-(2-amino-4- -tiazolil]-2-J|l-[[(hidrazino-szullonih-amino|-k:irbonilj-2-oxo-3-azelidinil]-amino|-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi|-2-metil-propánsav-mononátrium-só 3,84 g (5,3 mmól) {3S(Z)|-2-|[J l/(2-amino-4- -tiazolil)-2-|[ 1-11 [f 2-j(3,4-dihidroxi-fenil)-metiléiij-hidrazinoj-szulfonill-amino) karbonilj-2- -oxo-3-azetidinil]-amino(-2-oxo-etilidén]-amint J-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-melil-észtert 8 mi anizolban szuszpendálunk. majd a szuszpenziót -10 °C-ra hűtjük és 40 ml trifluor-ccclsavat adunk hozzá. Egy órás keverés után 100 ml étert adunk az elegynez, és a kivált csapadékot szívatással kiszűrjük. A terméket metanol és víz elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját 2n nátriumhi froxiddal 6.5-re állítjuk. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. A 2,26 g nyersterméket először HP-20 adszorbensen vízzel eluálva kromatografáljuk, majd XAD adszorbensen közepes nyomáson tovább tisztítjuk, így 90 mg nagyon szennyezett -s;ulfonii]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-afnino]-Z-oxo-etilidén]-ammo]-oxi]-2-metil-propánsav-nátrium-sót és 120 mg [3S(Z)]-2-J[[í-(2- •arnino-4-tiazolil)-2-[[l-[[(hiarazino-szulfonil)-26
