198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 -«minoj-karboniH-2-oxo-3-azetjdinUJ-aniino]-2- -oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-mononátrium-sót kapunk. Olvadáspontja 280 *C (bomlik). 23. példa F2-ÍIÍ l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-|| 1-llf 111M 3.4-dihíd!mi-fenil)-2-oxo-limidazolidi-UUU -----—-----Toi^-----TM—----ai^-Karbonüiíamino)-szulfonill-amino|-karbo"< H ox6-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etTIi3énjol-oxil-2-metü-propionsav-dinátrium-so A) l-Klór-2-[[[(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]karbonil]-amino]-etán 51,9 g (0,34 mól) 3,4-dimetoxi-anilin 500 ml etil-acetáttal készült oldatához 35,8 g (0.34 mól) 2-klór-etiI-izocianát 100 ml etil-acetáttal készült oldatát csepegtetjük, A reakcióelegyet egy órán át környezeti nőmérsékleten keverjük, és a kivált anyagot szívatással kiszűrjük (1. termék). A szurlelet szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel mossuk (2. termék) Á két terméket egyesítjük, vákuumban szárítjuk. Az összbozam 83,7 g, op.: 117 6C. B) l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-imidazolidinon 82,6 g (0.32 mól) l-klór-2-[[[(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-karbonil-amino]-etán 800 ml etanollal készült oldatához cseppenként 21,5 g (0,383 mól) kálium-hidroxid 400 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyel két napon át szobahőmérsékleten keverjük, és a kivált csapadékot szivatással kiszűrjük. A nyersterméket 1,5 liter, 10% metanolt tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk, így 52,5 g anyagot kapunk, amely 168 8C-on olvad. C) l-(Amino-karbonil)-3-(3,4-dfimctoxi-fenil)-2-imidazolidinon 13.33 g (60 mmól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -imiaazoüdinon 150 ml etil-acetáttal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 8,92 g (63 mmól) klórszulfonil-izocianátot csepegtetünk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A sűrű szuszpenzióhoz 50 ml vizet adunk, és az elegyet aduig keverjük, míg két tiszta réteget kapunk. A vizes fázist elválasztjuk, és hűtőszekrényben tartjuk egv éjszakán át. A csapadékot szívatással kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 11,04 g terméket kapunk, amely 240 *C-on oívad. D) l-(Amino-karbonil)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-imidazolidinon 14 g (52,8 mmól) l-(aminO'.karbonil)-3-(3,4- -dimetoxi-fenil)-2-imidazolidinon 700 ml diklór-metánnal készült és -78 °C-ra hűtött oldatához 39,7 g (158 mmól) bór-tríbromidot csepegtetünk. A száraz-jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverük. Ezután 0 °C-ra hűtjük és 20 ml vizet adunk hozzá cseppenként. A kivált csapadékot szívatással szűrjük és vízzel egy órán át keverjük. A terméket kiszűrjük, vákuumban szárítjuk; hozam 8,51 g, op.: >250°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 E) (S)-Jl-[[[[[I3-(3,4-Dihidroxi-fenin-2-oxjO-l-imidazolidinu]-karDonil]-aminoj-szulfoail]-amino]-karbonilj-2-oxo-3-azetidinil]-karbamid-sav-fenil-metil-észter-mononátrium-só 8,51 g (35,87 mmól) l-(amino-karbonil)-3- -(3,4-dihidroxi-fenil)-2-imidazolidinon és 28,60 S 143,5 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-triuor-acetamid 300 ml etil-acetáttal készült elegyét egy órán át 60 °C-on keverjük. A tiszta oldatot 60 ®C-on vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk (A-oldat). 7,90 g (35,87 mmól) (S)-(2-oxo-3-azetiainil)karbamidsav-fenil-metil-eszter 300 ml klór-szulfonil-izocianátot adunk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az A-oldatot adjuk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet telített nátrium-klorid-oluattal mossuk, maja 100 ml vizet adunk hozzá, és a pH-t 2n nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. Olaj különül el, amelyet elválasztunk és éterrel eldörzsölünk. így 15,25 g (S)-{2-[[[Í[[3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-3-azeti« dinilj-Karoamidsav-fenil-metil-észter-mononátrium-sót kapunk. A vizes fázist sósavval pH 2-re savanyítjuk és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klond-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és szívatással szűrjük. F) (S)-3-Amino-N-l[{|3-(3-4-dihidroxi-fenil)-3-oxo-l-imidazolidinif]-karbonil]-szulfonil]-2- -oxo-l-azetidinkarboxamid-lrifluor-acetál-só 20 ml tionizolt és 75 ml trifluor-ecelsavat 0 “C-ra hűtünk és 15,25 g (S)-j Vilii ílM^-A-dihidroxi-fenil^-oxo-l-imtdazolidinm-karbonill-aminoJ-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilf-karbumiusav-fenil-metil-észler-mononátrium-sót adunk az elegyhez, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluor-ecetsav feleslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A csapadékot szívatással kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 15,69 g terméket kapunk. G) [3S(Z)l-2-||[l-(2-Amino-4-liazolil)-2-nif 3-(3,4 -dlhidroxi- fcnil)-2-oxo- l-imiuazoltjintl -karbonil]-amino]-szulfonilj-amino|-karboniIj-2-oxo-3-azetidinilJ-amino)-2-oxo;etilidénlamino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 7,79 g (17,78 mmól) (Z)-2-amino-«-{[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-imino|-4-tiazol-ecetsav 200 ml dimeitl-formamiddal készült és -30 ®C-ra hűtött oldatához 5.40 g (53,33 mmól) trietil-amint, majd 4,78 g (17,78 mmól) difenil-klór-foszfátol adunk. Egy órás, -30 °C-on való keverés után 3,60 ml (35,55 mmól) trietilamint és 10,0 g (17,78 mmól) (S)-3-amino-N-[ff[3-(3,4-diniaroxi-fenil)-2-oxo-t-imidazolidinuj[-karbonilJ-szulfonil]-2-oxo-l-imidazolidinilltrifluor-acetat-sót adunk az elegyhez, és két órán át -10 °C-on, majd 1,5 órán át 0oC-on keverjük.
