198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 közben, és az elegyel 1 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd 0 °C-ra hűljük. 20 ml száraz diklór-metán ■ és 4,18 ml (0,030 mól) trietil-amin után 0 °C-on és keverés közben az A- oldatot csepegtetjük hozzá. A keverést 0 °C-on 10 percig és szobahőmérsékleten 2,5 órán át folytatjuk, majd 150 ml jéghideg, 3-as pH-jú citrát puiferbe öntjük az eleget. ApH-t 2n sósavval 3-as értéken tartjuk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban be pároljuk. Szilárd hab marad vissza, amely az (S)-[l-[[|[2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-[[(terc-bulil-oxi)-karbonil]-ami-no]-acetil]-hidrazinol-szulfoniíj-aminoJ-karbonil|-2-oxo-3- -azetidinilj-karbamiasav-feml-metil-észter nyers diasztereomereinek elegye, és amelyet néhány ml étert tartalmazó petroléterrel kristályosodásig keverünk. 7,1 g terméket kapunk. Az (S)-(lf[([2-(3,4-dihidroxi-fenilVf[(terc-butiloxij-Karbonilj-amino]-acetil]-hiarazinol-szulfonií]-amino]-karbonilí-2-oxo-3-azetidinil)-karbaminsav-fenil-metil-eszter diasztereomerek kristályos elegvét 35 ml metanolban oldjuk. 17 ml víz hozzáadása után az ólat pH-ját híg, 1%-os nátriumhidroxidoldattal 6-ra állítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, amíg olajos anyag különül el. Ez az olaj éterrel való keverés hatására megszilárdul; hozam 3,3 g. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk, majd a maradékot éterrel keverjük, így további 2,5 g (S)-[l-[[[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-[[(terc-butil-oxi)-karbonil]-amipoJ-acetil|-hidrazinol-szulfonil]-amino]-karboüilJ-2-oxo-3-azetidinií]-karbamidsav-fenil-metil-esztert kapunk. B) [3S(Z)]-2-f[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-(jT[z-[[{(terc-butii-0xi)-karbonil]-aminoj-(3,4- -dihidroxi-fenilj-acetilj-hidrazinoj-szulfonilí-amino]-karboniH-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2- -oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 1,29 g (2,0 mmól) (S)-[l-[[([2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-[{(terc-butil-oxi)-karbonill-aminoJ-acetil]-hidrazinoJ-szulfoniil-aminol-karboni|b2- -oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-íenil-metil-észtert 20 ml száraz dimetil-formamidban oldunk és 0,13 g 10%-os szénhoTdozós palládiumkatalizátor jelenlétében 15 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és két alkalommal 5 ml dimetil-formamiddal mossuk (A-szűrlet). 0,88 g (20 mmól) (Z)-2-amino>a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-1- met il-etoxi]4-1 iazol-ecetsav 18 ml száraz dimetil-formamidaal készült és -30 °C-ra hűtött oldatához 0,84 ml (6,0 mmól) trietil-amint, majd 0,42 ml (2,0 mmol) difenii-klór-foszfátot csepegtetünk. A keverés 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk, majd az A szűrletet a reakcióelegybe csepegtetjük, és először 1 órán át -10 °C-on, majd 2,5 órán át 0 *C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal és 35 ml jéghideg, 2-es pH-jú citrát pufferrel felvesszük. Az elegy pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk, maid a vizes fázist három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2-es pH-jú citrát pufferrel, majd telített nátrium-kloridoldatlal mossuk és vákuumban bepároliuk. A maradékot néhány ml etil-acetáttal felveszszük és élénk keverés közben étert adunk hozzá, ennek hatására a [3S(Z)l-2-íf|l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[jl-[[(í2-f[[(terc-C)Util-oxi)-karbonil]-smino)-(3,4-aihidroxi-fenil)-acetifj-hidrazinoj-szulfonií|-aminol-karbonilj-2-oxo-3-azelidinilj-0minol-2-oxo-etilidén|-aminol-oxi|-2-metil-propánsav-difenil-melil-észler diasztereomerjeinek elegye válik ki; a hozam 1,8 g. C) [3S(Z)l-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-([l-(i[|2-[amino-(3,4-aihidroxi-fenil)-acetilJ-hidrazinol-szulfoniil-amino]-karboniH-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi|-2-meti!-propánsav-mononátriura-só 1,7 g (1,87 mmól) nyers [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amin()-4-tiazolil)-2-Í[l-[([[2-[|[(terc-Dutil-oxi)-karbonilj-aminoj-(3,4-dinidroxi-fenil)-acetil]-hidrazinol-szulfonil]-aminoJ-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinil|-amino]-z-oxo-elilidénj-aminoj-2-metil-propánsav-aifenil-metil-észter 5 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 1,7 ml anizolt, majd 17 ml -10 °C-os trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, az oldószert 0—5 °C-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel elkeverve 1,34 g termékei kapunk. Ebből a sóból 1,1 g-ot (1,26 mmólt) néhány ml hideg vízben szuszpendálunk. és az elegy pH-ját híg, 1%-os nátrium-hidroxiudal <>,()ra állítjuk. Az oldatot HP-20 gyantán, vízzel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után 0,55 g 3S(Y)l-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolill-2-(|l-(||I2- -[.imino-(M-umiuroxi-fenil)-acetill-hidrazino|-szulfonilj-aminol-karbonilj-2-oxo-3-azetidinilJ-aminoj-2-oxo-elilidén]-aminoj-oxil-2-metil-propánsav-mononátrium-sót kapunk űiasztereomer elegy formájában. Olvadáspontja: 182 —187 ®C. 15. példa [^(Tjl^-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[Jl--lllf2-[(3.4-dinidro?d-fenil|-acetill-K?arazinol-szulfonill-amino|-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinill-amino1-2-oxo-etilidénl-aminol-oxi1-2-metÍI-propánsav-dinátrium-s6~~^ A) 3,4-Dihidroxi-fenil-ecetsavanhidrid 10,28 g (0,060 mól) 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav, 8,9 g (0,066 mól) terc-butoxi-karbonil)-hidrazid, 0,74 g (0,006 mól) 4-dimetil-amino-piridin és 0,93 g (0,006 mól) N-hidroxi-benzotriazol oldatába 13,6 g (0,066 mól) diciklohexil-karbodiimid 60 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felveszszűk és egymást követően híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3-as pH-jú citrát pufferrel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magné5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
