198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198'12 B 2 zium-szulfáton való szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk, a 17,6 g maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, elualószerként etil-acelát és toluol 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bejpároljuk, és a maradékot éterrel keverjük. 9,77 g terméket kapunk, amely 150-152 °C-on bomlás közben olvad. A fenti, terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett termékből 3,58 g-ot (12,7 mmólt) 1,38 ml (12,7 mmól) anizoi és 40 ml trifluor-ecetsav elegyéhez adunk -10 °C-on. 30 perces, 0 °C-on való keverés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot száraz éterrel elkeverjük, szívatással összegyűjtjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Hozam 3,77 g. 1,38 g (4,65 mmól) fenti trifluor-ecetsavas só 20 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 2,59 ml (14,0 mmól) N-metil-n-ttrimetil-szililj-trifluor-acetamidot adunk. Az elegyet 30 fércig szobahőmérsékleten keverjük, majd váuuraban bepároljuk. A maradékot néhány ml száraz éterben felvesszük, és 0.6 ml metanolt adunk hozzá. Az oldatot vákuumban ismét bepároljuk, és a maradékot petroláterrel addig kever{ük, amíg a ragacsos anyag kristályossá válik. Így 1,79 g terméket kapunk. B) (Si-(2-[B[2-(3-4-Dihidroxi-fenil)-acetil}-hidrazinoJ-szuHonil]-atnino]-karbonil]-2-oxo-3- -azetídinil|-karbamiasav-fenii-metil-észter 0,91 g (5,0 mmól) 3,4-dihidroxí-fenil-acetil-hidrazia 15 ml száraz etil-acetáttal készült szuszpenziójához 1.95 ml (10,0 mmól) 905%-os N-metil-N-(trimetíl-szilil)-triOuor-acetamidot adunk. Az elegyet l órán át 50 — 550 °C-on keverjük, a majdnem tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 10 ml száraz etil-acetátban oldjuk (A-oldat). 1,10 g (5,0 mmól) (S)-2-(oxo-3-azetidinil)-karbaminsav-fenil-metil-észter 40 ml száraz -etil-acetáttal készült szuszpenziójához 0,45 ml (5,0 mmól) klór-szulfonil-izocianáiot adunk keverés közben. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 "C-ra hűtjük. 2,09 ml (15,0 mmól) tnetil-amin 10 ml száraz dikiór-metánnal készült oldatát és ezt követően az A-oldatot csepegtetjük hozzá, és a keverést 0 °C-on 2,5 órán ál folytatjuk. Jeges víz hozzáadása után a szerves réteget elválasztjuk, és egymást követően hideg, 2-es pH-jú cítrát pufferrel, majd telített nátnum-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az elegyet vákuumban bepároijuk, a maradékot éterrel elkeverve 2,1 g szilárd anyagot kapunk. C) (S)-3-Anr io-N-J[2-l(3,4-dihidroxi-fenil)-acetil)-hídrazinoj-szulfonil]-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trífiuor-acetát-só 0,60 c (1,23 mmól) (SV{l-im2-í(3,4-dihidroxi-fenty-acetilJ-hidrazinoj-szuiUmiij-amino]-karbonílj-2-oxo- 3-azetidinilJ-karbamidsav-fenil-metil-észtert 0 #C-on 2,04 trifluor-ecetsav és 0,48 ml (4,8 mmól) tionlzoi elegyéhez adunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten jük az oldatot. Az oldószert vákuumban 1c juk, és a maradékot száraz diklőr-metánn verjük. A csapadékot szívatással összegyűjt vákuumban, loszforpentoxid-íelett szarítju 0,6 g terméket kapunk. Dl 3S(Z)j-2-[|jl-(2-Amino-4-tiazoIil)-((([2-{(3t4-dinidroxi-fenil)-acetil]-hidrazinc -szulfoniíj-aminol-karbonilj-2-oxo-3-azetidi -amino]-2-oxo-etilidénj-amino]-2-metil-pro| sav-difenil-metil-észter 0,55 g (1,25 mmól) (Z)-2-amino-u-|(l-í nil-metoxi-karbonil)-l-metiI-etoxíj-imino}-4 zol-ecetsav 12,5 ml száraz dimetíl-formami készült és -30 X-ra hűtött elegyéhez 0,53 m, etil-amint csepegtetünk, majd 0,34 g í mmól) difenil-klor-foszfálol adunk. A rcuk elegyet -30 °C-on 1 órán ál keverjük, maid t ml (2,5 mmól) trietil-amint csepegtetünk oeU 0,58 g (kb. 1,2 mmól) (S)-3'araino-N-j|2-j(. dihidroxi-fenil)-acetil}-hidrazino|-szulfonil[-2 -oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát-sót adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át -10 °C-on é órán át 0 °C-on keverjük. Az oldószert vákuu ban eltávolítjuk, és a maradékot 12,5 ml etil-a. tállal és 5 ml jeges vízzel felvesszük. Az élt pH-ját híg sósavval 1,5-re állítjuk. A szerves zist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalomra 4 —4 ml etil-acetáttal extraháljuk, Az egyesíti szerves rétegeket 2-es pH-jü citrát pufierrel telített nátnum-klorid-oldattal mossuk és ma, nézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vi kuumban Icdesztilláljuk. A visszamaradó szilár hab éterrel való keverés hatására kristályossá xí lik. A kapott 1,08 g anyagot a következő lépé. ben további tisztítás nélkül használjuk fel. E) 3SíZ)|-2-{[{l-(2-A-mino-tiazolil)-3-[[l -í{[{2-[(3.4-aihidroxi-fenU)-acettlj-hidrazinoJ-szulfoniíj-aminol-karbomlj- 2-oxo- 3-azetidinilj-amino)-2-oxo-etiiidénj-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátrium-só 1,07 g |3S(Y)]-2-{{fl-(2-amino-4-tíazoIil)-2- -|(l-[(([2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-acetilj-acetilj-hidrazino]-szulfonil]-amiuo]-karbonilJ-2-oxo-3- -azetidínílj-aminoj-2-oxo-etilidénl-amino)-oxi}-2-metil-propánsav-difenil-metil-eszter 7 ml száraz diklor-metánnal készült szuszpenzióiához 3,0 ml anizoit, majd 30 ml -10 °C-os tritluorecetsavat adunk. Az elegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és jeges víz elegyéoen felveszszük. Az elegy pH-ját híg, 1%-os nátriura-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. A nyersterméket HP-20 gyantán fordított fázisú kromatográfiás eljárással, vízzel eluálva tisztítjuk, a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, így 0,14 g [3S(Y)|-2-([(l-(2-amino-4-tiazolin-2- -[(l-{[l(2-Karboniíj-2-oxq-3-azetidinil]-aminoJ-2- -oxo-etilidénl-amino]-oxij-2-metil-propánsav-dinátrium-sót kapunk színtelen por formájában, amely 220 °C felett bomlás közben olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5S 60 65
