198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 1987lí B 2 acetátban oldjuk (A-oldat). 1,10 g (0,005 mól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észter 40 ml száraz etil-acetáttal készült szuszpenziójához keverés közben 0,45 ml (0.005 mól) klór-szulfonil-izocianátot adunk, maja 1 órán at szobahőmérsékleten keverjük az elegyet és 0 °C-ra hűtjük. 10 ml száraz diklór-metán és 2,09 ml (0,015 mól) trietilamin hozzáadása után az A-oldatot csepegtetjük az elegybe 0 °C-on és keverés közben. A keverést egy éjszakán át 0 °C-on folytatjuk, majd a reakcioelegyet 10 ml jéghideg, 2-es pH-jú citrát pufferbe öntjük. A pH-t 2n sósavval 2-es érteken tartjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraeháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így szilárd hab marad viszsza, amely éter és petroléter 1:1 térfogatarányü elegyével keverve kristályossá válik. A hozam 2.61 g. D) (S)-3-Amino-l-(([(2-[[2-(3,4-dihidroxi-ben?oil)-hiarazino]-karbonilj-nidrazino|-szulfonil]-aminoJ-karbonil]-2-oxo-l-azetidinkarboxamicf-trifluor-acetát-só 1,10 g (2,0 mmól) (S)-[l-|[(klór-szulfonil)-aminoJ-Karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-feml-metil-észtert 0 °C-on 3,31 ml trifluorecetsavhoz és 0,78 ml (6;63 mmól) tioanizolhoz adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és a sárga oldatot 40 ml száraz éterbe csepegtetjük. A kivált anyagot szívatással elkülönítjük; a 0,97 g terméket 10 ml diklór-metánnal keverjük, és így 0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk. E) [3S(Z)]-2-[f[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[2-[[2-(3,4-dihiaroxi-benzoil)-hidrazinoj-karbonill-nidrazinol-szulfonil]-aminol-karboml]-2- -oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etílidénl-aminol-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 0,66 g (1,5 mmól) (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil]-l-metil-etoxi]-iminoJ-4-tiazol-ecetsav 13 ml száraz dimetil-formamiddal készült és -30 °C-ra hűtött elegyéhez 0,63 ml (4,5 mmól) trietil-amint, majd 0,33 ml (1,5 mmól) difenil-klór-foszfátot ■ csepegtetünk. -30 °C-on 1 órán át keverjük az elegyet, és 0,42 ml (3,0 mmól) trietil-amint csepegtetünk bele, majd 0,80 g (1.5 mmól) (S)-3-amino-l-[[[(2-f[2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazino]-karbonil]-nidrazino]szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát-sót adunk hozzá. A keverést -10 “C-on 2 órán át, majd 0 °C-on egy éjszakán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot néhány ml etil-acetáttal és jeges vízzel felvesszük. Az elegy pH-ját híg sósav adagolásával 2-re állítjuk. Az ofdatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük és néhány ml etil-acetáttal kristályosodásig keverjük. Vákuumban való szárítás után 0/79 g terméket kafiunk. (A szűrletet szerves rétegéből további 3S(Z))-2-(jfl-(2-amino-4-tiazolil)-2-ííl-[[[f2- -[|2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazino|-karbo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 nil]-hidrazino]-szulfonilJ-amino]-karbonil]-2- -oxo-3-azetidinil]-aminol-2-oxo-etilidén]-amino]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észtert különítünk el, azoban ez a 0,33 g anyag az előbbinél lényegesen szennyezettebb. F) [3S(Z)]-2-[[íl-(2-Amino-4-tiazolil)-2-ffl-[[[[2-[l2-(3,4-dihdiroxi-benzoil)-hidrazinoj-karbonil]-nidrazinol-szulfonil]-amino]-karboml)-2- -oxo->azetidinil]-amino]-2-oxo-etílidén]-amino]-oxi]-2-metü-propánsav-dir.átrium-so (0,85 mmól) nyers l-2-[[[l-(2-:1 való keverés közben mcgszilárdulilonítctl, 0,46 g nyers [3S(Z)j-2-|f[ltriazolil)-2-| [ 1 -I | j (2-f [2-(3,4-uihidr-hidrazino|-karnonil|-hidrazonilJ-0,71 í , - , , . , ,. „-amino-4-tiazolil)-2-[íl-[[[[2-(3.4-dihiaroxi-benzoil)-hidrazinoJ-Karbonilj-nidrazinoj-szulfonill-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenilmetil-észter 5 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenziójához 1,0 ml anizolt, majd 10 ml -10 °C-on 30 percig keverjük, az oldószert vákuumban 0-5 °C-on eltávolítjuk, és hagyjuk a maradékot éterrel való keverés közben megszilárdulni. Az kelkülönítetl, (2-amino-4-triazolil)-í oxi-benzoil)-’ . szulfonil]-aminol-karbonil]-2-oxo-3-azetidiuil|aminoJ-2-oxo-etilidén|-amino]-oxi]-2-melil-propánsav-trifluor-acetát-sót néhány ml hideg vízben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját híg 1%os nátriumhidroxid adagolásával 6,0-ra állítjuk. Az anyagot XAD-2 gyantán közepes nyomáson vízzel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk; a megölelő frakciók fagyasztva szárítással 0,15 g 3S(Z)l-2 n[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[í l-(í[[2-E2-(3,4-dinidroxi-benzoil)-hidrazino|-KarbonilJ- iidrazinol-szulfonil]-amino]-karbond]-2-oxo-3- -azetidinil|-amino|-2-oxo-etiíidén|-aminol-oxij-2-metil-propánsav-dinálrium-sót kapunk színtelen por alakjában. Olvadáspontja: 198 “C (bomlik). 14. példa TÍF-íl [[l-(2-Amino-4-liazolil)-2-| nv-kW amino-l |3,4-dihidroxi-íenil)-aceti!|-hidrazinol-szullonil ll-amino|-karbonÍl|-2-oxo-í l-azeti-tÍdinh)-aminbT^^xo-etilidénlamin<5T:oxi1-2metil-propánsav-mononátrium-só A) (S)-[l-[[[(2-[(3,4-Dihidroxi-fenil)-[((fenilmetoxi)-karbonilj-amino(-acetil]-hidrazino]szulfonill-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]karbamiasav-feml-metil-észter 2,97 g (0,010 mól) 3,4-dihidroxi-a([(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-benzoesav-hidrazid száraz etil-acetáttal készült szuszpenziójához 3,91 ml (0,20 mól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluoracetamidot adunk. Az elegyet 3 órán át 50 °C- on keverjük, a tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml száraz etilacetátban felvesszük (A-oldat). 2,20 g (0,010 mól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)karbamidsav-fenil-metíl-észter 80 ml száraz -etilacetáttal készült szuszpenziójához 0,90 ml (0,010 mól) klór-szulfonil-izocianátot adunk keverés 17
