198708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6-szubsztituált-N-(szubsztituált-fenil)-2-pirimidin-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198708 B 2 verékét 24 órán át visszafolyatás mellett keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a kiváló sót szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot hűtéssel kikristályosítjuk és szén-tetrakloridból átkristályosítva tisztítjuk. Ily módon 8,3 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 54,5 - 57 °C. 330. Példa l-|2-(3-Nitro-fenoxi)-etill-lH-imidazol 3,74 g imidazolt 60 ml vízmentes N,N-dimelil-formamidban oldunk, hozzáadunk 1,78 g nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenziója formájában, majd kb. 1 óra elteltével 7,35 g l-(2-klór-etoxi)-3-nitro-benzolt adagolunk. A reakciókeveréket 1 éjszakán át keverjük, vákuumban betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos rétegből a kívánt terméket hígított sósavval extraháljuk ki, a vizes réteget semlegesítjük káliumkarbonáttal és a kapott olajos terméket ismét kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítás után vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot állni hagyjuk, amikor a termék kikristályosodik, ezt izopropilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 6,12 g terméket nyerünk mono-hidrálja formájában, op.: 52,5-55,5 °C. 331. Példa 3-[2-(lH-Imidazol-l-il)-etoxil-benzamin Parr-hidrogénező készülékben 100 ml etanol és 0,2 g platina-oxid jelenlétében 5,0 g l-[2-(3- -nitro-fenoxi)-etil]-lH-imidazolt addig hidrogénezünk, amíg a hidrogénfelvétel teljesen megszűnik. Ekkor a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, és a kapott anyagot izopropil-acetátból többször átkristályosítjuk. Ily módon 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 74-76,5 °C. 332. Példa [3-/2-(lH-Imidazol-l-il)-etoxi/-fenil]-guanidin-dihidroklorid 1,7 g sósavat 50 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 10 ml etanolban oldott, 4,7 g 3-|2-(lH-imidazoi-l-il)-etoxi]-benzamint, majd a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, amikoris fokozatosan kristályosodó habszerű anyagot nyerünk. Ezután ehhez az anyaghoz 20 ml etanolban oldott 1,95 g ciánamidot adagolunk és a kapott keveréket óvatosan melegítjük, először vízfürdőn, majd gőzfürdőn, összesen 5 óra hosszat. A kapott halványbarna színű, olajos anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk. 333. Példa 3-[2-fMorfolinilVetoxU-benzamin 80,0 g N-(klór-etil)-morfolin-hidrokloridot 5 normál nátrium-hidroxid és metilén-klorid közölt megosztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikoris 65,0 g szabad amint nyerünk. 36,01 g m-amino-fenolt 325 ml N,N-dimetiI-formamidban oldunk, hozzáadunk 16,3 g nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenziója formájában, a reakciókeveréket 1 órán át keverjük, amíg a pezsgés megszűnik, majd 57 g N-(2-klór-etil-morfolint adagolunk hozzá. A kapott keveréket 0,5 órán ál gőzfürdőn melegítjük, végül vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 300 ml 2 N sósavban oldjuk, kétszer éterrel mossuk, 10 N normál nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a terméket éterrel extraháljuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), magnézium-szilikáton átszűrjük és betöményítjük. A kapott barnásszínű olajat átdesztillálva aranysárga színű olajos terméket nyerünk, mennyisége 34,0 g, f.p.: 165- -180 °C/59,S Pa. 334. Példa [3-/2-(4-Morfolinil)-etoxi/-fenill-guanidin--monohidroklorid A cím szerinti terméket a 332. példában leírlak szerint eljárva nyerjük 3-(2-(4-morfolinil)-etoxij-benzamidból kiindulva. 335. Példa l-(Bróm-acetil)-4-metil-piperazin-monohidroklorid 10,0 g 1-metil-piperazint 150 ml kloroformban oldunk, vízfürdőn lehűtjük, hozzáadunk 150 ml kloroformban oldott 17,3 bróm-acetil-kloridot csepegtetve, keverés közben, kb. 0,5 óra alatt. A reakciókeveréket kalcium-klorid csó alkalmazásával védjük a nedvességtől. 1 éjszakán való keverés után a kiváló csapadékot szűrjük, kloroformmal mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. További reakcióhoz tisztítás nélkül alkalmazzuk. 336, Példa l-[(4-Amino-fenoxi)-acetill-4-metil-piperazin A 333. példában leírtak szerint eljárva nyerjük a cím szerinti vegyületet p-amino-fenolból és 1- -(bróm-acetil)-4-metil-piperazinból kiindulva, op.: 71-73 °C. 337, Példa l-fl4-/guanidino/-fenoxil-acetill-4-metil-piperazin-dihidroklorid A cím szerinti vegyületet a 332. példában leírtak szerint eljárva l-[(4-amino-fenoxi)-acetil]-4- -metil-piperazinból nyerjük. A fentiek szerint eljárva még a következő 9. Táblázatban összefoglalt 338 — 344. példák szerinti vegyületeket állítottuk elő. 43 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
