198708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6-szubsztituált-N-(szubsztituált-fenil)-2-pirimidin-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198708 B 2 326. Példa N-(1-[3-l/4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminol-fenill-etill-formamid 2,9 g l-[3-[/4-(3-pírídinil)-2-pirimidínity-amino]-fenil]-etanont, 40 ml formamidot és 13 ml koncentrált hangyasavat 15 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot telítetlen, vizes kálium-hidrogén-karbonát és kloroform között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szűrjük és bctöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluánsként először kloroformot (125 ml, 1 — 4 frakciók), majd 2%os metanolos kloroformot (5 — 7 frakciók) alkalmazva. Az 5 —7 frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris 1,25 g kívánt terméket nyerünk sárga habszerű anyag formájában. MT: számított: 319, mért: 319. 327. Példa 2-|/4-(3-piridinil)-2-pirimidinil/-amino|-fenol 35,0 g N-(2-metoxi-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amint 200 ml 47%-os vizes hidrogénbromidban 7 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd betöményítünk, a visszamaradó anyagot telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal elkeverjük, 1 éjszakán át állni hagyjuk. A szűrletet betöményítjük, amikoris 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 166— 169 °C. 328. Példa N-[3-(lH-lmidazol-l-il)-fenill-4-(2-piridinil)--2-pirimidin-amin 250 ml 2-acetil-piridint és 500 ml N,N-dimetil-formamid-dimelil-acetált gőzfürdőn 6 órán át melegítünk, majd a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük és a részben kristályos anyaghoz 1 liter hexánt adunk. Az apró kristályos anyagot elválasztjuk, további 1 liter hexánnal mossuk, levegőn szárítjuk, amikoris 350,7 g 3-dimetil-amino-l-(2-piridinil)-2-propén-l-ont nyerünk. 289 g imidazol, 292 g kálium-karbonát, 3 liter dimetil-szulfoxid és 300 g l-fluor-3-nitrobenzol keverékét 25,5 órán át 105 — 110 °C-on keverjük, majd a reakcióé legyet 6 liter vízbe öntjük és egy hétvégén át hűtőszekrényben tartjuk. A kapott kristályos anyagot elválasztjuk, 1 liter vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. A kapott 357,6 g szilárd anyagot 2,4 liter etil-acetátban oldjuk, a meleg oldatot magnézium-szilikáton átengedjük, a szűrletet 1,5 literre betöményítjük, lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, 200 ml etiiacetátlal mossuk, amikoris 150,7 g szürkés-fehér kristályos anyagot nyerünk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 350 ml etilacetátból átkristályosítjuk, amikoris 59,7 g további terméket nyerünk. A második frakció anyalúgját ugyancsak .bepároljuk, a visszamaradó anyagot kétszer etil-acetálbói át kristályosítjuk, amikoris további 30,9 g terméket nyerünk. Az 1- -(3-nilro-fepil)-lH-imidazol termék teljes menynyisége 242,3 g. Parr-hidrogénező készülékbe 75 g l-(3-nitro-fenil)-lH-imidazolt, 0,7 g platina-oxidot és 250 ml etanolt teszünk. A kapott keveréket a Parrhidrogénező készülékben addig hidrogénezzük, amíg több hidrogént már nem vesz fel. Ezt a folyamatot 76,33 g fenti imidazol-származékkal, 1,0 g platina-oxiddal és 250 ml etanollal, megismételjük, amíg 241,63 g mennyiségű anyagot nem redukálunk. Minden egyes redukciós eljárásnál a katalizátort leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk vákuumban, és a maradékokat egyesítve 207.7 g szürkésszínű kristályos amint nyerünk. Ezt az amint 530 ml 2-propanolból átkristályosítjuk, majd 200 ml 2-propanollal mossuk, vákuumban szárítjuk, amikoris 156,4 g 3-(lH-imidazol-l-il)-benzamint nyerünk. A fenti vegyülei 189,0 g-jához 43,3 g 290 ml etanolban oldott 43,3 g sósavat adagolunk 2 literes Erlcnmcyer-lombikban. Ezután az oldathoz 104.7 g cíánamidot adagolunk, majd a keveréket óvatosan vízfürdőn felmelegítjük úgy, hogy a belső hőmérséklet 83 °C legyen. Ezt a hőmérsékletet 25 percig tartjuk. Amikor már exoterm reakció nem figyelhető meg, a lombikot gőzfürdőre tesszük és 2 órán ál melegítjük. A végső hőmérséklet 97 °C. A kapott barnás színű szirupos anyagot, amely [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin-monohidroklorid, alkalmazzuk a következő reakciólépésben minden további tisztítás nélkül. 164,0 g kálium-karbonát, 209,1 3-dimetil-amino-l-(2-piridil)-2-propén-l-on, 1,87 mól nyers í3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin-monohidroklorid és 1 liter metoxi-etanol keverékéi enyhe visszafolyatás mellett keverjük, a művelet alatt száraz jéggel hűtött kondenzálót alkalmazunk, hogy megakadályozzuk a képződött dimetil-ammónium-karbonát által esetlegesen bekövetkező dugulást. A reakció 26,5 óra alatt végbemegy, ezután a reakciókeveréket 1 éjszakán át állni hagyjuk. A sűrű csapadékot elválasztjuk (A) és 100 ml éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban betöményítjük (B). Az A és B terméket 1,5 —1,5 liter vízzel elkeverjük. Az A terméket 300 — 400 ml etanollal, majd 100 ml éterrel mossuk, amikoris szárítás után 172,9 g szürke színű szilárd anyagot nyerünk, op.: 200 — 202 °C. A B terméket 150 ml 2-propanolból átkristályosítva fekete színű szilárd anyagot nyerünk (C). Ezután ezt az anyagot frakciónál! átkristályosítással tisztítjuk (metoxi-etanol oldószerrel), majd az utolsó lépésben az anyagot nagy mennyiségű aktív szénnel színlelenítjük. A frakcionált álkristályosítás során a következő fő frakciókat nyerjük: 79,0 g D sárga kristályos anyag, op.: 204,5 — 205,5 °C, E sárga kristályos anyag, menynyisége 18,05 g, op.: 204-204 °C. A kívánt termék D + E, kitermelés 26,0%. 329. Példa l-(2-K16r-etoxi)-3-nitro-benzol 6,96 g m-nitrofenol, 100 ml 2-butanon, 6,9 g kálium-karbonát és 11,74 g 2-klór-etil-tozilát ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 42
