198708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6-szubsztituált-N-(szubsztituált-fenil)-2-pirimidin-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t HU 198708 B 2 A lalálmány tárgya eljárás új, 4-szubsztituáll-N-fenil-2-pirimidin-amin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új vegyületeket az (1) általános képlettel írjuk le, amely képletben R, jelentése hidrogénatom, 1-3 szénalomos alkil- vagy N,N-dimetil-amino-etil-csoport, R2 jelentése naftil-, ciklopentil- vagy benzimidaz.o!-2-il-csoport, vagy adott esetben egy-, kél- vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a következő: 1-6 szénatomos alkil-, 1 — 3 szénatomos alkoxi-csoporl, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-meiil-, hidroxi-, l'enil-, amino-, di( 1 — 3 szénatomos alkil)-amino-, 1-3 szénatomps alkil-karbonil-, amino-szulfonil-, amino-karbonil-hidrazi- - no-(l —3 szénalomos alkil)-, <i-hidroxi-(l —4 szénatomos alkil)-. propenil-oxi-, karboxil-, oxi-ecetsav-, oxi-eeetsav-etil-észter, N-metil-piperazinil-, lH-imidaz.ol-1-il,-chch3. -co2-r, -nh-c-r, I « nh2 o o R o /R II /II / ‘-NR-C-R. -Ü-(CH2)n-N. -C-NH-(CH2)n-N, V XR NHCHO N-OH N-OCH, I If II-CH-CH3, -OCH;,, -( -CH3, -X-(CH2)m-R7,i ' 11 \_/ ü w R jelentése I - 3 szénatomos alkilcsoport, X jelentése -O — atom, m jelentése 1 és 3 közötti egész szám, n jelentése 2 vagy 3, R7 jelentése IH-imidazolil-l-il vagy morfolino-csoport, R8 jelentése 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 2-piridinil-, 3-piridinil-, 4-piridinil-, 2-metil-3-piridinil-, 3-metil-2-piridinil-, 6- -metil-3-piridinil-, 2-furanil-, 5-metil-2-furanil-, 2,5-dimetil-3-furanil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 3- vagy 5-metil-2-tienil-. 2-fenotiazinil-, 2-pirazinil-, 2- -benzfuranil-, 2-(piridin-N-oxid)-il, 3-(piridin- N-oxid)-il-, 4-(piridin-N-oxid)-ii, lH-indol-2-il-, 1 H-indol-3-il-, l-melil-lH-pirrol-2-il-, 4-kinolinil-, 4-piridinil-melil-jodid-, 1 H-pirrol-2-il-, R4 jelentése hidrogénalom vagy 1 —3 szénalomos alkilcsoport. R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoport, valamint e vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói. A lalálmány szerinti vegyületek, valamint a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények alkalmasak emlősöknél asztma, allergia, gyulladásos betegségek, valamint diabeles kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyülelek szenes oldószerekben, így például alkoholokban, kloroformban, tetrahidrofuránban, acelonban, N.N-dimetil-formamidban vagy diklór-metánban korlátoltan oldható, vízben oldhatatlanok és éles olvadásponttal rendelkeznek. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerinti eljárással, például az A reakcióvázlat szerinti reakcióval állítjuk elő. A reakcióvázlaton szereplő vegyietekben Rb R2, R3, R4 jelentése a fenti. A reakcióvázlat szerint egy R3 heteroaril- és R4 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet, így például 2-acetil-piridinl, 2-acetil-furánl, 3-acelil-liofénl, 2-propionil-piridinl vagy 3-propionil-piridint reagáltatunk difrövidszénláncú alkil)-formamiddal vagy egy (2) általános képletű vegyületlel, így például N,N-dimetil-formamid-dimetil-acelállal vagy N,N-dimetil-acetamid-dimetil-acctállal emelt hőmérsékleten, előnyösen 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten 4-24 órán át, majd a kapott (3) általános képletű 3-di[(rövidszénláncú alkil)-amino]- 1-heterociklusos-2-propén-l-onl egy (4) általános képletű fenil-guanidinnel vagy annak karbonátjával, szulfátjával, nitrátjával vagy dihidroklorid sójával inert oldószer jelenlétében, így például abszolút etanol, m-propanol, izopropanol vagy 2-metoxi-etanol jelenlétében visszafolyalás mellett 6-48 órán át reagállatjuk, majd a kapott (1) általános képletű vegyületet az oldószer részleges elpárologtatósával, majd hűtéssel elválasztjuk, ismert módon oldószerből (például n-propil-alkohol. izopropil-alkohol, absz. etanol vagy 2- -metoxi-etanol vagy kloroform/hexán, diklór-metán,hexán vagy izopropil/alkohol/etilénglikol monometil-éter elegy) átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennél az eljárásnál (1) általános képletű 4- szubsziituáit-2-pirimidin-amint melegítés közben abszolút etanolban, izopropil-alkoholban vagy diklór-metánban oldunk, szobahőmérsékleten keverünk, majd abszolút etanolban vagy izopropil-alkoholban oldott ásványi savval, így például kénsawal, sósavval, salétromsavval vagy foszforsavval reagáltatunk, és a kapott savaddíciós sót 30 percig szobahőmérsékleten, majd több órán át hűtés közben állni hagyjuk. A savadd lciós sókat szerves savakkal is előállíthatjuk, így például citromsavval vagy maleinsawal oly módon, hogy a kívánt 4-szubszliluált-2-pirimidin-amin-vegyületet forrón abszolút etanolban vagy 2-metoxi-etanolban oldjuk a szerves sav jelenlétében, majd hűtéssel nyerjük ki a kívánt terméket. A találmány szerinti új vegyületek igen hatásos anli-asztmalikus és anti-allergiás szerek. Az allergiás asztmánál fellépő hörgőgörcs a közvetítők, így például hisztamin vagy egyéb lassan reagáló anyagok fehérvérsejtből való felszabadulásának következménye. A közvetítők felszabadulása által kiválasztott asztmatikus rohamok leírása részletesen megtalálható a következő irodalmi helyeken: Kaliner, M. és Austen, K. F., Bronchial Asthma Mechanisms and Therepautics, szerkesztő E. B. Weiss, Little, Brown and Company, Boston, 163, (1976); Lichtenstein, L. M., Asthma-Physiology, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
