198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198706 B 2 -oxi-metil/-4/o-hidroxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbunsavat kapunk; az átlátszó, olajos anyag lassan kristályosodik, és 91-93 °C-on olvadó szilárd anyagot képez. NMR-spektrum vonalai: 1,28 (5H, m), 1,52 (1H, m), 1,73 (3H, m), 1,92 (3H, m), 2,32 (4H, m), 2,66 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,65 (2H, d, J *= 4Hz), 3,92 (IH, dm, J = 2Hz). 5,27 (1H, m), 5,44 (1H, m), 6,88 (3H, m), 7,16 (1H, td, J = 7 és 1,5Hz), 8,50 (2H, széles) ppm. TömegspeKtrum csúcsértékei: m/e = 422 (M+ + NHA 405 (M+ + H). A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: (a) 4,80 g nátrium-hidrid (50 tömeg%-os olajos diszperzió) 100 ml vízmentes DMPU-val készített szuszpenziójához keverés közben, 50 °C- on, argon atmoszférában 2 óra alatt, lassú ütemben ll,00 g ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 5 °C-ra Bűtjük, és 16,9 g 2-bróm-l,l-dimetoxi-etánt adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, maid 250 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálássa! tisztítjuk, eluálószerként hexánt, 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt, majd 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 7,32 g olajos 2-(ciklohexil-oxi)-l,l-dimetoxi-etánt ("A" vegyületet) ka-Íiunk, amit további tisztítás nélkül nasznáíunk el. A termék mintáját vákuumban (lombikból lombikba) desztilláljuk. A tisztított anyag NMR-spektrumának vonalai: 1,29 (5H, m), 1,55 (1H, m), 1,76 (2H, m), 1,92 (2H, m), 3,27 (1H, m), 3,40 ÁH, s), 3,50 (2H, d, J = 5Hz), 4,48 (1H, t, J = 5Hz) ppm. (ü) i,4t) g 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-melil)-8-(o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsav, 5 mg p-loluol-szulfonsav és 5,40 g "A" vegyület elegyel 4 órán át 100 °C-on keverjük. Az oldatot lehűtjük, 10 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet Í8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,40 g trietil-amint adunk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,97 g olajos 4(Z)-6-([2,4,5- -cisz]-2-/ciklohexil-oxi-metil/4-/o-metoxl-Ienll/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav-metil-észtert ("B" vegyület) kapunk. (iii) 0,97 g „B” vegyületet a 2. példa (v) pontjában leírt módon 50 ml metanolban 7 ml 2 N vizes kálium-hidroxid oldattal 18 órán át hidroüzálunk. A nyers terméket közepes nyomású folyadékkromatográflás úton tisztítjuk, eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú hexán: etil-acetát «cetsav elegyet használunk. 0,72 g átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-/ciklohexil-oxi-metll/-4-fo-metoxi-fisnll/-! ,3-dloxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 NMR-spektrum vonalai: 1,26 (5H, m), 1,63 (4H, m), 1,94 (3H, m), 2,27 (4H, m), 2.47 (ÍH. m), 3,34 (1H, m), 3,66 (2H, d. J = 4Hz), 3,80 (3H, s), 3,95 (1H, dm, J = llHz), 4,08 (1H, széles d, J = 12Hz), 4,94 (1H, t, J = 4Hz), 5,21 (1H, d, J = 2Hz), 5,27 (2H, m), 6,83 (1H, széles d, J = /Hz), 6,96 (1H, széles t, J = 7Hz), 7,23 Í1H td, J = 7 és 1,5Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7 és iHz) ppm. 5. példa A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-4-/o-metoxi-fenil/-2-/fenoxi-metil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki. Ragacsos, szilárd anyag formájában 4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/fenoxi-metil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk 75%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,77 (1H, m), 1,92 Í1H, m), 2,31 (4H, m), 2,68 (1H, m), 4,00 (1H, dm. J = 11Hz), 4,16 (2H, q, J = 4Hz), 4,19 (1H, széles d, J = llHz), 5,16 (ÍH, t, J=4Hz), 5,31 (1H, d, J = 2Hz), 5,36 (2H, m), 6,50 (1H, 6), 6,92 (6H, m), 7,16 (1H, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,29 (2H, m)ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 398 (M +1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 792 mg 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsav, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 2,72 g 2-fenoxi-l,2-dimetoxi-etán elegyét 3 órán át 80 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 25 ml éterrel hígítjuk, majd háromszor 15 ml 0,2 N vizes nálrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, ecetsawal pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 15 mf vízzel és 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 75:251 térfogatarányú hexán:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 229 mg átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4.5-cisz]-4-/o-metoxi-fenil/-2-/fenoxi-metil/-l,3-aioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,63 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,29 (4H, m), 2,50 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, dm, J = llHz), 4,22 (1H, széles d, J = 11Hz), 4,17 (2H, d, J = 4Hz), 5,18 (1H, t, J = 4Hz), 5,28 (ÍH, d, J = 2Hz), 5,31 (2H, m), 6,91 (5H, m), 7,25 (3H, m), 7,41 (ÍH, dd, J - 7 és 1,5Hz) ppm. 6. példa 584 mg 4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-4-/o-metoxi-tenil/-l,3-aioxan-5-il)-hexénkarbonsav 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4 °C-on. ar?on atmoszférában lítium-difenil-foszfid olaatot 1,44 ml klór-difenil-foszfinból és 224 mg fém-lítíumból 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban ké-8
