198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198706 B 2 szítéit reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4 °C- on, ipajd 3,5 órán át 55 *C-on keverjük, ezután 10 ®C-ra hűtjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot kétszer 50 ml éterrel extranáljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán:etil-acetátxcetsav elegyet használunk. 426 mg átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4?5-cisz]-2-/l-metií-l-fenoxi-etil/-4-/o-hidroxi-feml/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbocsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (90 MHz): 1,36 (6H, széles s), 1,88 (2H, m), 2,36 (4H, m), 2,68 (1H, m), 3,96 (1H, dm, J = 11Hz), 4,23 (1H, széles d, J-llHz), 4,80 (1H, s), 5,33 (1H, d, J = 2Hz), 5,38 (2H, m), 7,06 (9H, m), 8,50 (2H, széles) ppm. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 444 (M + NH4)(4,27(M+ + H). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g 4(Z)-6-(4-/o-metoxi-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsav 3.0 g 2- -metil-2-fenoxi-propionaldehiddel készített szuszpenziójához lO mg p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, maid 6 órán át 60 °C-on keveijük. Az oldatot lehűtjük, 30 ml éterrel hígítjuk, és háromszor 10 mlo,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 20 ml éterrel mossuk majd ecetsavval pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 15 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk' magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 85:15:1 terfogatarányú hexán:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 655 mg átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-2-/l-metiI-l-fenoxi-etil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-iI)-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,34 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1.57 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,49 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (1H, dm, J-llHz), 4,15 (1H, dd, J = 11 és 1Hz), 4,80 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 2Hz), 5,32 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 7 és 1Hz), 7,03 (4H, m), 7,24 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7 és 1,5Hz) ppm. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 458 (M+ + NH4), 441 (M+ -l- H). A felhasznált 2-metil-2-fenoxi-propionaldehidet a következőképpen állítjuk elő: 3,88 g 2-metil-2-fenoxi-propionsav-metil-észter 100 ml diklór-metánnal Készített oldatába keverés közben, —70 °C-on, argon atmoszférában 21 ml 1 mólos diklór-metános di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át —70 °C-on keverjük, majd -30 *C-ra hagyjuk melegedni, és erélyes Keverés közben 50 g kálium-nátnum-tartarát-tetrahidrát 100 ml vízzel készített, 4 °C-os oldatába öntjük. Az elegyet 30 percig kevertük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük. A szűrlelet négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml telített vizes nátrium- klór id oldattal mossuk^ magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárohuk. A kapott 3,18 g olajos maradékot, amely 2-metil-2-ienoxi-propion-aldehidet tartalmaz, további tisztítás nélkül használjuk fel. 7. példa 803 mg 4(Z)-6-([2.4,5-ciszl-2-/l-metil-l-propoxi-etiL/-4-/o-metoxi-renil/-l,3-dioxan-5-il)-nexénkarbonsav 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4 “C-on. argon atmoszférában lítium-difenil-foszfid oldatot (1,80 ml klór-difenil-foszfinból és 280 mg fémlítiumból 10 ml vízmentes tetrahidrofuránpan készített reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4 #C- on, majd 3 órán át 50 “C-on keverjük, ezután 10 °C-ra hűtjük, és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot háromszor 25 ml 1:1 térfogatarányú éter:hexán eleggyel mossuk, ecetsavval pH “5 értékre savanyítjuk, és háromszor 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 650 mg színtelen, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-/l-metil-l-propoxi-etil/-4- -/o-hidroxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-nexénkarbonsavat kapunk. Az olajos termék lassan kristályosodik, és 62 — 63 °C-on olvadó szilárd anyagot képez (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). NMR-spektrum vonalai: 0,90 (3H, t, J = 7Hz), 1,25 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,57 (2H, q, J = 7Hz), 1,72 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (4H, m), 2,63 (1H, m), 3,41 (2H, td, J = 7 és 1Hz), 3,88 (1H, dm, J = 11Hz), 4,15 (1H, dd, J = 11 és 1Hz), 4,59 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 2Hz), 5,38 (2H, m), 6,87 (3H, m), 7,16 (1H, td, J = 7 és 1.5Hz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 392 (M+). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g 4(Z)-6-(4-/o-metoxi-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsav 4 g 2-metil-2-propoxi-propionaldehiddel készített szuszpenziójához 10 g p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A kapott oldatot 25 ml éterrel hígítjuk, és háromszor 25 ml 0,2 N vizes nátrium-hiarqxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, ecetsavval pH «5 értékre savanyítjuk, és háromszor 25 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közef»es nyomású folyadékkromatográfiás úton tiszítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 1,01 g átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-ciszj-2-/l-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
