198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198706 B 2 képletű vegyületek Z-izomeriei képződnek, amelyekben a Kettős kötésben lévő szénatomokhoz kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el. Az esetlegesen képződő transz-izomereket ismert módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással távolíthatjuk el. A reakciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például aromás oldószerben (így benzolban, toluolban vagy klórbenzolban), éterben (így 1,2-dimetoxi-etánban, terc-butil-metil-éterben, dibutil-éterben vagy tetrahidrofuránban), dimetil-szulfoxidban, tetrametilén-szulfonban vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezzük. A reakcióhőmérséklete —80 °C és 40 °C közötti érték lehet. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, például 0 — 35 °C-on hajtjuk végre. b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű fenol-vegyületek — a képletben R" védőcsoportot, például 1 — 6 szénatomos alkil- (így metil- vagy etil-), acil- (így acetil-, benzoil-, metán-szulfomívagv p-toluoí-szulfonil-), allil-, tetrahidro-piran-2-il- vagy trimetil-szilil-csoportot jelent — R" védőcsoportját lehasítjuk. A védőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például a metil-, vagy etilcsoport lehasítása során a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, például N.N-dirnetil-íormamidban vagy N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-pirimicunonban, 50 — 160 °C-on nátrium-tio-etoxiddal kezeljük. Más módszer szerint a metil- vagy etilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metil-terc-bulil-éterben, 0 — 60 °C-on lítium-oifenil-foszfiddal reagáltatjuk. Az acilcsoportokat például lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el; bázisként például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk, és a hidrolízist vizes közegben, így vizes 1 — 4 szénatomos alkanolban, 0 — 60 °C-on végezhetjük. Az allil- vagy tetrahidropiran-2-il-védőcsoportot például erős savval, így trifluor-ecetsawal végzett kezeléssel hasíthatjuk le, míg a trimetil-szilil-védöcsoport eltávolítása során a kiindulási anyagot vizes tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal vagy nátrium-fluoriddal kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas (például a 94.239. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt) módszerekkel állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű védett fenol-származékokat a találmány szerinti (a) eljárásváltozathoz hasonlóan ál' '.hatjuk elő úgy, hogy a megfelelő R” védőcsoportot hordozó (III) általános képletű vermietekből indulunk ki. A (IV) általános képletű Wittig-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő foszfónium-halogenideket erős bázisokkal. így nátrium-hidriddel, lítium-di-izopropil-amiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy butil-lítiummal reagáltatjuk. A szükséges Wittig-reagenseket előnyösen közvetlenül felhasználásuk előtt állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek sóit rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat gyógyászatiig alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk. A sókat azonban egyéb ismert módszerekkel is kialakíthatjuk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém (1) általános képletű vegyületeket optikailag aktív szerves bázissal, például efedrinnel, N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal vagy 1-ienil-etil-aminnal reagáltatjuk, a diasztereomer sópár egyedi komponenseit ismert módon (például megfelelő oldószerből, így 1 — 4 szénatomos alkanoíokból végzett frakcionált kristályosítással) elkülönítjük, majd az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket savas kezeléssel felszabadítjuk sóikból. Savként például híg vizes ásványi savakat, így híg vizes sósavoldatot használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasználható kiindulási anyagok nagy része új. Az (V) általános képletű vegyületek egyes képviselői — elsősorban azok a származékok, amelyekben R" metilcsoportot jelent és m értéke 2 — szintén TXA2- -antagonista hatással rendelkeznek. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek a TXA? egy vagy több biológiai hatását — például a verlemezkékre, az érrendszerrel és/vagy a tüdőre kifejtett hatásokat — antagonizálják. A vegyületek TXA2-antagonista hatását a következő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk: (a) Nyúl aorta-preparátumon végzett vizsgálat (Piper és Vane: Nature 223, 29 — 35 /1969/; valamint Kennedy és munkatársai: Prostaglandins 24, 667-689 /1982/): a vizsgálathoz agonista anyagként U46619 jelű TXA2-mimetikus szert (R.L. Jones és munkatársai: "Chemistry, Öiochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids^ 211. oldal /szerk.: S. M. Roberts és F. Scheinmann; kiadó: Pergamon Press, 1979/) használhatunk. (b) Vérlemezke-aggregáció vizsgálata Born módszerével (Nature 194, 927 — 929 /1962/), amelynek során íi) vérlemezkékben dús, citráttal előkezelt emoeri vérplazmához U46619 jelű TXA2-mimetikus szert adunk, a vérlemezke-aggregációt mérjük, és felvesszük a dózis-reakció görbét: (11) növekvő mennyiségű (rendszerint 10'3 mól és 10' mól közötti koncentrációjú) hatóanyag jelenlétében ismét Meghatározzuk az U46619 jelű TXA2-mimetikus szer dózis-reakció görbéjét; és (iii) a hatóanyag jelenlétében és távollétében mért adatok alapján, többszöri átlagolással kiszámítjuk a hatóanyag; Kg-értékét, azaz az U46619 jelű szerrel kiváltott aggregációt 50 %ban csökkentő dózist. c) Hörgő-összehúzódás vizsgálata altatott tengenmalacokon a Collier és James által módosí5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 3
