198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198706 B 2 tott Konzett-Rossler módszerrel (Brit. J. Pharmacol. 30. 283 - 307 /1967/), amelynek során tengerimalacoknak intravénás úton U46619jelű TXA2-mimetikus szert adunk be, és vizsgájuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben képes gátolni a szer hörgő-osszenúzó hatását. A vizsgalatot a következőképpen végezzük: (i) Állandó térfogatú, de növekvő mennyiségű (0,2 — 4 /xjg/kg) U46619-et tartalmazó fiziológiás sóoldattaf intravénásán kezeljük az állatokat, a hörgő-összehúzódás mértékét az elméletileg elérhető maximumhoz (az állat szervezetébe nem jut levegő) viszonyítjuk, és felvesszük a kumulatív dózis-reakció görbét: (ii) az állatoknak orálisan beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 3 órán át 30 perces szakaszonként ismét felvesszük az U46619 dózis-reakció görbéit; és (ni) az egyes hatóanyagokra kiszámítjuk a dózis-arányokat, azaz azt az U46619 dózist, amely 50 %-os hörgőösszehúzódás kiváltásához szükséges hatóanyag jelenlétében, illetve távollétében. d) A TXA? érrendszerre kifejtett hatásainak gátlását patkányokon a következőképpen vizsgálhatjuk: Alderlev Park-törzstenyészetből származó hím patkányokat nátrium-pentobarbitállal altatunk, és a carotis artériánál mérjük az állatok vérnyomását. Az állatok juguláns vénájába 5 ug/kg U46619 jelű TXA2-mimetikus szert fecskendezünk; ennek hatására 20 — 30 Hgmm-rel (2640 — 3970 pascallal) nő az állatok systolés vérnyomása. A reakció megbízhatóságának megállapítása végett ezt a kísérletet kétszer megismételjük. Ezután az állatoknak intravénásán (a jufuláris vénán keresztül) vagy orálisan (szondán eresztül közvetlenül a gyomorba) beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, és 5 perc elteltével, maja ezután 10 — 10 percenként ismét U46619- cel kezeljük az állatokat mindaddig, amíg a hatóanyag mar nem képes gátolni a TXA2-mimetikus szer vérnyomásnövelő hatását. Az in vivo körülmények között kifejtett TXAr-antagonista hatást például úgy vizsgálhatjuk, hogy a hatóanyagot laboratóriumi állatoknak, így nyulaknak, patkányoknak, tengerimalacoknak vagy kutyáknak adjuk be, majd az (aj kísérletnél közöltekhez hasonló módon vizsgáljuk, hogyan változik az állatok vérlemezke-aggregációja. Ha a kísérleteket kutyákon végezzük, az U46619 jelű TXA2-mimetikus szert előre megbatározott küszöbértéknek (rendszerint 0,4 — •1,2 xlO'6 mól) megfelelő mennyiségű adenozin-difosztáttal együtt kell adagolnunk. A 6. példa szerint előállított .vegyület pA2-értéke a fenti (a) kísérletben 9,71, KB értéke pedig a fenti (b) kísérletben 1,75 * 10'8 volt. Az Q) általános képletűvegyületek további képviselői a felsorolt (a), )(b) és/vagy (c) kísérletekben jelentős TXAj-antagonista hatást mutattak. A jellemző aktivitási értékek a következők; (a) kísérlet: pAj >0,6; (b) kísérlet: Kg <5.10"* (cl "kísérlet: 200 jtg/kg hatóanyag orális beadása után meghatározott dózisarány > 5. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői a fent ismertetett (d) kísérletben ésjfvagyr a vérlemezke-aggregáció mértékének testen kívüli vizsgálatában is erős hatást fejtettek ki. Az in vivo körülmények között végzett kísérletekben a hatásos mennyiségű hatóanyag beadása után nem észleltünk káros mellékhatásokat. Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket olyan betegségek és egyéb rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk fel a gyógyászatban, ahol szükség van á TXA2 egy vagy több biológiai hatásának gátlására. A hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy inhalációvai juttathatjuk a szervezetbe. A hatóanyagok szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg testsúlyától és sorától függően körülbelül 0,01 - 5 mg/testsúly kg lehet; ezt a mennyiséget rendszerint napi legföljebb 4 részletre elosztva adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati Készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, belégzéssel a szervezetbe juttatható aeroszolok vagy ködpermetek, valamint hatóanyagot és poralakú közömbös hordozó-3ot (például laktózt) tartalmazó szippantólehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertecnnológiai módszerekkel állíthatjuk^ elő. Az orálisan adagolható tablettákat és kapszulákat kívánt esetben enteroszolvens bevonattal (például cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag érintkezését a gyomorsavval. Az (I) általános képlet! vegyületeken kívül a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, így például a szív és/vagy érrendszeri rendellenességek kezelésére használandó készítmények ismert vérlemezke-aggregációt gátló szert, lipoidszint-csökkentő szert, vérnyomáscsökkentő anyagot, /7-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy értagítót is tartalmazhatnak. A légzőszervi rendellenességek kezelésére szánt készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül adott esetben például antihisztamin hatású anyagot, szteroidokat (így beclometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-mhibitorokat vagy ßadrenerg serkentő hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiái vizsgálatok céljaira is felhasználhatjuk Eéldaul laboratóriumi állatok — így macskák, utyák, nyulak, majmok, patkányok és egerek TXA2-re adott reakcióinak tanulmányozására és új gyógyhatású anyagok aktivitásának értékelésé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
