198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198706 B 2 A találmány tárgya eljárás új 1,3-dioxán-éterek, pontosabban új (2-alkoxi-allcil- és 2-aril-oxi-alkil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-alkénkarbonsavak előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a thromboxán (a továbbiakban: TXA-j) egy vagy több biológiai hatását gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban használhatók fel. A találmány tárgya továbbá ejárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeit előállítására. Ismert, hogy a TXA? nagymértékben fokozza a vérlemezkék aggregacióját, ugyanakkor erős érösszehúzó hatással is rendelkezik. A TXA2 a hörgők és a légcső síma izomzatára is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXA2 igen sokféle kórképben, például iszkémiás szívbetegségekben (így szívizom-infarktusban, anginában, agyér-betegségekben, köztük az átmeneti agyi iszkémiában, migrénben és gutaütésben), perifériás érrendszeri megbetegedésekben (így érelmeszesedésben, mikroangiopathiában, magas vérnyomásban és a lipoid háztartás zavaraira visszavezethető vérrögképződésben), továbbá légzőszervi megbetegedésekben (így tüdőgyulladásban, nehéz légzésben és emphysemában) játszik szerepet. A TXA? biológiai hatásait antagonizáló vegyületek a felsorolt betegségek vagy rendellenes állapotok megelőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá minden olyan farmakológiái vagy gyógyászati területen alkalmazhatók, ahol szükség van a TXAj biológiai hatásainak visszaszorítására. A 94.239. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismert, hogy egyes 4-fenil-l;3-dioxan-5-il-alkénkarbonsavak TXAj-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 1,3-dioxán-éterek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben R1 1 —6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, m értéke 2, 3 vagy 4, p értéke 0.1 vagy 2, Z karboxilcsoportot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el. A leírásban megadott képletekben egy-egy speciális konfigurációt tüntettünk fel, megjefyezzük azonban, hogy a képleteken bemutatott onfigurációk nem egyeznek meg szükségszerűen a vegyületek abszolút konfigurációjával. Az (I) általános képletű vegyületek legalább három aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően racém elegyek és optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek formájában különíthetők el. Oltalmi igényünk a racém (1) általános képletű vegyületek. valamint a TXA2-antagonista hatással rendelkező optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek előállítására terjed ki. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel (például a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásávalj állíthatjuk elő, és TXA2-antagonista hatásukat a későbbiekben közlendő, ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületekben n értéke előnyösen 1, míg m értéke előnyösen 2 vagy 3 lehet. R1 1 — 6 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot, míg 3 — 8 szénatomos cikloalkilcsoportként például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexi(csoportot jelenthet. R2 vagy R3 1 — 4 szénatomos alkilcsoportként például metil- vagy etilcsoportot jelenthet. Ha R2 és Rí egyaránt alkilcsoportot jelentezek a csoportok előnyösen összesen legföljebb o szénatomot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű Í2.4,5-cisz)-dioxan-származékok — a képletben t4 1-4 szénatomos alkilcsoportot (például metil-, etil- vagy propilcsoportot), 3 — 8 szénatomos cikloalkilcsoportot (például ciklopentilvagy ciklohexilcsoportot) vagy fenilcsoportot jelent, q értéke 2 vagy 3, R2 es R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és Z karboxilcsoportot Képvisel — és a (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói. A fii) általános képletű vegyületekben q értéke különösen előnyösen 2 lehet. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül előnyösek a 6. és 7. példa szerint előállított karbonsavak és gyógyászatilag alkalmazható sóik. Az fi) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például alkálifém-, és alkáliíöldfém-sók (így lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók), alumíniumsók, ammóniumsók, továbbá gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató szerves aminokkal és kvaterner bázisokkal (például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, etilén-diaminnal, piperidinnel, morfolinnal, pirolidinnel, piperazinnal, etanol-aminnal, tnetanol-aminnal, N-metil-glükaminnal, tetrametil-ammónium-hidroxiddal és benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert, a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit ismertetjük. A felsorolt képletekben R1, R , R3, Z, n, m és p jelentése a fenti. a) Az eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű aldehidek és (IV) általános képletű Wittig-reagensek - a képletben R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot (előnyösen fenilcsoportot), M + pedig kationt, például alkálifém-iont, így lítium-, nátrium- vagy káliumiont jelent — reakciójával állítjuk elő. A reakció során rendszerint az (I) általános 5 10-15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 2