198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t HU 198705 B 2 (v) Amennyiben egyebet nem közlünk az NMR-spektrumokat 90 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel. A kémiai eltolódás-értékeket S egységekben, tetra-metil-szilán belső standardhoz viszonyítva adtuk meg. Amennyiben multipletthez egyetlen kémiai eltolódás-értéket rendeltünk, ez a mullipletlet alkotójelrendszer centrumának felel meg. (vi) A végterméket racemátok formájában különítettük el. (vii) Azok az (T) általános képletű vegyületek, amelyekben A viniléncsoportot jelent, 3 —5 tömegé E-izomert tartalmazhatnak. I. példa II, 25 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid és 5,4 g dimetil-szilil-nátrium 150 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban végzett reakciójával ilidet állítunk elő. Az oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 2,0 g (2,2- -dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidet adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Az elegyhez óvatosan 200 ml vizet adunk, majd a semleges anyagok főtömegéi háromszor 150 ml éterrel végzett extrahálással eltávolítjuk. A vizes fázist vizes oxálsav-oldattal pH = 5-6- ra savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a sárga, olajos, nyers terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 80:20:2 térfogataTányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. Olaj formájában 1,8 g 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk, ami állás közben megszilárdul; op.: 76—78 °C. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 1,3-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1 -5,5 (3H, m), 7,3 (5H, széles s) és 9,59 (1H, s) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 g lítium-alumínium-hidrid 130 ml tetrahidro-furánnal készített szuszpenziójához keverés közben, —78 °C-on, argon atmoszférában, 5 perc alatt 10 g 2-allil-3-oxo-3-fenil-propionsav-etil-észter [olajos anyag; C. S. Marvei és F. D. Hager módszeréhez hasonlóan előállított termék, lásd: Org. Synth. Coll. Vol. I., 248. oldal] 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 6 órán át keverjük, majd 25 ml etil-acetátot és 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a vizes fázist háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 10 g halványbarna olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. Színtelen olajként 5,4 g 2-allil-l-fenil-l,3-propándiolt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,6 —2,2 (3H, m), 3,0 (1H, s) és 7,3 (5H, széles s) ppm. 5,4 g 2-allil-l-fenil-l,3-propándiol 250 ml 2,2- -dime toxi- propánnal készített oldatához 25 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez 5 csepp trietil-amint adunk, majd bepároljuk. A kapott barna, olajos maradékot gyors kromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként 1 g mintára vonatkoztatva 30 g szilikagélt, eluálószerként 1:1 téfogatarányú toluohhexán elegyet használunk. Két izomert különítünk el. A színtelen olajként kapott (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán (hozam: 2,1 g) állás közben megszilárdul, és 41-43 °C-on olvadó anyagot képez. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9 (3H, m), 5,2 (1H, d, J = 2,7Hz) és 7,3 (5H, széles s) ppm. Színtelen olajként 1,8 g (4,5-transz)-5-allil-2,-2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxánt is elkülönítünk, ami állás közben megszilárdul és 31-34 °C-on olvadó anyagot képez. NMR-spektrum vonalai: 1,4 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,3-2,2 (3H, m), 3,5-4,0 (2H, m), 4,5 (1H, d, J = 10Hz), 4,7-5,8 (3H, m), és 7,3 (5H, széles s) ppm. 2,1 g (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3- dioxán 200 ml metilén-kloriddal készített, —78 °C-os oldatába állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk, majd az oldaton elszíntelenedésig argont vezetünk keresztül. Az elegyhez 2,1 g trifenil-foszfin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú kloroform:elil-acetát elegyet használunk. 2,0 g fehér szilárd (2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)acetaldehidet kapunk; op.: 67 — 69 °C. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 2,0 —3,1 (3H, m), 3,7 - 4,4 (2H, m), 5,2 (1H, d, J = 2,0Hz) és 7,3 (5H, széles s) ppm. 2. példa 320 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-i!)-hepténkarbonsav 10 ml vízmentes éterrel készített oldatába állandó sárgászöld szín megjelenéséig jéghűtés közben diazo-metánt desztillálunk. Az elegyhez a habzás megszűnéséig 10 térfogat%-os éteres ecetsav-oldatot adunk. Az elegyet belöményítjük, a koncentrátumot 20 ml tetraklór-metánnal hígítjuk, szobahőmérsékleten aktív szénnel derítjük, végül bepároljuk. Színtelen olajként 300 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4- -fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észterl kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (6H, s), 1,4 — 2,4 (9H, m), 3,65 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,2 (3H, m) és 7,3(5H, s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 332 (Mv). 3. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid helyett (5-karboxi-pentil)-trifenil-foszfónium-bromidot használunk fel. 2,2 g színtelen olajos 6(Z)-8-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-okténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (6H, s), 1,2 —3,5 (11H, m), 3,7-4,3 (2H, m) és 7,3 (5H, m) ppm. T6-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
