198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 megspektrum csúcsértéke: m/e 404 (M+ + (CH3)3Si). 4, példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (2,2-dietil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidből indulunk ki. Színtelen olajként 5(Z)-7-(2,2-dimelil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)hepténkarbonsavat kapunk 45%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 0,7—1,2 (6H, m), 1,3- -2,6 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1 -5,5 (3H, m) és 7,3 (5H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 347 (M* + H) és 317 (M +-c2h5). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 20 g (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3- dioxán 400 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 10 ml 2 mólos sósavoldat és 100 ml víz elegyét adjuk. A kapott oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, és a barna, olajos maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Színtelen olajként 17 g nyers eritro-2-allil-fenil-l,3-propándiolt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 17 g nyers eritro-2-allil-l-fenil-l,3-propándiol, 10 g 3-pentanon és 50 mg p-toluol-szulfonsav 200 ml toluollal készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk; eközben a reakció során képződő vizet Dean Stark feltétben eltávolítjuk. A reakcióelegyet 100 ml toluollal mossuk, 50 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A barna, olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. 5,8 g színtelen, olajos (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,-3-dioxánt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,7- -1,2 (6H, m), 1,4-2,6 (7H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,7-5,9 (3H, m), 5,2 (1H, d, J = 3Hz) és 7,3 (5H, m) ppm. 5,8 g (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3- -dioxán 600 ml diklór-metánnal készített oldatába — 78 °C-on, állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Az oldatba elszíntelenedésig argont vezetünk, majd az elegyhez 7,5 g trifenilfoszfin 150 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át —20 °C-on, majd 3 órán át szí »ahőmérsékleten keverjük, ezután bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfo-Starányú kloroform:etil-acetát elegyet hasznánk. Színtelen olajként 4,3 g (2,2-dimetil-4-fenil- l,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidet kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-1,2 (6H, m), 1,6-3,0 (7H, m), 3,6-4,4 (2H, m), 5,2 (1H, d, J - 2,4Hz), 7,3 (5H, széles s) és 9,5 (1H, s) ppm. 5. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (2,2-dimetil-4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidből indulunk ki. 0,69 g fehér, szilárd, 72-75 °C-on olvadó 5(Z)-7-(2,-2-dimetil-4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 1,3-2,7 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (3H, m) és 7,1- -7,6 (4H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 333 (M+ + H). A kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő l-allil-3-(2-metil-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észterből (C. S. Marvei és F. D. Hager módszerével előállított termék; Org. Synth. Coll. Vol. 1., 248. oldal) kiindulva. A (2,2-dimetil-4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxán-cisz-5- -il)-acetaldehid NMR-spektrumának vonalai: 1,5 (3H, s), 1,6 (3H, s), 1,8-2,9 (3H, m), 2,4 (3H, s), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9 (1H, d, J = 9Hz), 7,1 — 7,6 (4H, m) és 9,45 (1H, s) ppm. A kiindulási anyag előállítása során az 1. példában közöltek szerint eljárva a következő közbenső termékeket kapjuk: a) 2-Allil-l-(2-metil-fenil)-l,3-propándiol. A színtelen, olajos anyag NMR-spektrumának vonalai: 1,6-2,6 (3H, m), 2,3 (3H, s), 3,7 (2H, d), 4,8 —6,0 (4H, m) és 7,0 —7,7 (4H, m) ppm. b) (4,5-Cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-(2-melil-fenil)-l,3-dioxán. A színtelen, olajos anyag NMR-spektrumának vonalai: 1,3-2,6 (3H, m), 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8- -5,8 (3H, m), 5,3 (1H, d, J = 2,7Hz), 7,0-7,7 (4H, m) ppm. 6. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (4-fenil- l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidből indulunk ki. Színtelen olajként 5(Z)-7-(4- -fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk 61%-os hozammal. A termék állás közben megszilárdul, és 42 — 46 °C-on olvadó anyagot képez. NMR-spektrum vonalai: 1,5 —2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,6 (5H, m) és 7,3 (5H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 290 (M *). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 50 g nyers eritro-2-allil-3-fenil-l,3-propándiol, 5 ml dimetoxi-metán és 25 mg p-toluol-szulfonsav 100 ml toluollal készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 2 ml dimetoxi-metánt adunk, és a forralást még 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna, olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk fel. Színtelen olajként 520 mg (4,5-cisz)-5-allil-4-fenil-l,3-dioxánt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 —2,6 (3H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,9 (5H, m), 5,3 (1H, d, J =*6Hz) és 7,3 (5H, széles s) ppm. 1,2 g nátrium-perjodát, 5 ml víz, 35 ml tercbutanol és 5 mg ozmium-tetroxid elegyéhez 500 mg (4,5-cisz)-5-allil-4-fenil-l,3-dioxán 5 ml tercbutanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd a kivált csapadék feloldása céljából 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
