198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 A TXA2 érrendszeri hatásait gátló aktivitást a következő kísérlettel vizsgáltuk: Alderley Park törzstenyészet-beli hím patkányokat nátrium-pentabarbitállal altattunk, és az állatok carotis artériájának vérnyomását mértük. Az állatok juguláris vénájába U46619-et (TXA2- mimetikus hatóanyag; lásd R. L. Jones és munkatársai: "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids" /szerk.: S. M. Roberts és F. Scheinmann, Pergamon Press, 1979/ 211. oldal) fecskendeztünk, és három kísérletsorozatban meghatároztuk a hatóanyag ED50-értékét (maximális vérnyomásemelkedés 50%-ának kiváltásához szükséges dózis). A hatóanyag ED50-értéke körülbelül 50 /xg/kg volt. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán (a juguláris vénán keresztül) vagy orálisan (gyomorszondán keresztül) adtuk be az állatoknak, az állatoknak 5 perc elteltével U46619-et adtunk be az ED50-értéknek megfelelő dózisban, és ezt a kezelést minden tizedik percben megismételtük mindaddig, amíg a vizsgált vegyület már nem gátolta az U46619 vérnyomáskeltő hatását. Ebben a kísérletben a balraforgató 5(Z)-(2,2- -dietil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav 50 mg/kg-os orális dózisban beadva 120 percig jelentős (30%-osnál nagyobb) mértékben gátolta a TXA2-mimetikus hatóanyag magas vérnyomáskeltő hatását. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös képviselői ebben a kísérletben 10 mg/kg-os vagy annál kisebb intravénás dózisban legalább 60 percen át jelentős mértékben gátolják az U46619 vérnyomásnövelő hatását. Az előnyös hatású vegyületek közül példaként az I. táblázatban felsorolt 1., 2., 3., 5., 11., 13., 20., 21., 23. és 24. sz. vegyületet említjük meg. Ezek a vegyületek a hatásos dózisban semmiféle toxikus mellékhatást nem idéznek elő. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a TXA2 egy vagy több kedvezőtlen hatásának viszszaszorítására, következésképpen a TXA2 kedvezőtlen hatásaira visszavezethető megbetegedések vagy rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orális, rektális, intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy inhalációs úton gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel. A szükséges dózist (ami például 0,5 — 20 mg/testsúly kg lehet) az adagolás módjától függően rendszerint legföljebb napi 4 részletre elosztva adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, steril injekciós oldatok vagy szuszpenziók, inhalációs célokra alkalmas aeroszolos vagy egyéb permetezhető készítmények, szippantóporok és hasonló kompozíciók lehetnek. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert gyógy&zertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. Az orális adagolásra szánt tablettákat vagy kapszulákat célszerűen enteroszolvens bevonattal, például cellulóz-acetát-ftalát bevonattal látjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag érintkezését a gyomornedvekkel. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagokon, illetve azok sóin kívül kívánt esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például vérlemezke-aggregációt gátló anyagot, lipoidszint-csökkentő anyagot, vérnyomáscsökkentő hatóanyagot, /3-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy érlágítót is tartalmazhatnak. A felsorolt további hatóanyagokat célszerűen a szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére szánt készítményekhez adhatjuk. A légzőszervi megbetegedések kezelésére szánt készítmények további hatóanyagokként például antihisztaminhatású anyagokat, szteroidokat (így beclomethasone-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy /?-adrenerg serkentő hatóanyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználásukon kívül a laboratóriumi farmakológiában is alkalmazhatjuk a TXA2 hatásainak mérésére és értékelésére szolgáló állatkísérletekben (például macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon, patkányokon és egereken végzett kísérletekben). Ezen a területen az (I) általános képletű vegyületek a mérési körülmények standardizálására, új mérési módszerek kifejlesztésére használhatók fel. TXA2-antagonista hatásuk következtében az (I) általános képletű vegyületeket a szervezetből kiemelt szervek vérének és véredényeinek épségben tartására is felhasználhatjuk, továbbá a testen kívüli esterséges vérkeringtetés során (például szerv- vagy végtagátültetésekben) a vérhez adhatjuk. Az utóbbi esetben az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok sóit rendszerint 0,5 — 50 mg/1 állandó koncentráció eléréséig adjuk a vérhez. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákhoz a következő megjegyzéseket fűzzük: (i) Amennyiben egyebet nem közlünk, a bepárlást vákuumban, forgó bepárló készülékben végeztük. (ii) Amennyiben egyebet nem közlünk, a műveleteket szobahőmérsékleten (18 — 26 °C-on) Végeztük. (iii) Az oszlopkromatográfiás műveletekhez Merck Kieselgel 60 (Art. 7734) minőségű szilikagélt használtunk fel; 1 g mintához kb. 50 — 70 g szilikagélt alkalmaztunk. A művelet menetét 0,25 mm vastagságú szilikagél-lemezen (Merck Kieselgel 60F 254; Art. 5715) végzett kromatografálással követtük. A gyors kromatografáláshoz Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk fel. Ezeket az anyagokat az E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság cégtől szereztük be. (iv) A közölt hozam-adatok csupán tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk a maximális hozam elérésére. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
