198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 74. példa 300 mg 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-klór-metil-4- -fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metilészter 10 ml metanollal készített oldatához 2,6 ml 2 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 4,5 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 20 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 2 mólos vizes sósavoldattal PH= 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároíjuk, és az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 85:12:2 térfogatarányú loluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 58- — 61 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagként 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-klór-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk 92%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,4 —2,7 (9H, m), 3,65 (2H, d, J = 4Hz), 3,85-4,3 (2H, m), 4,85-5,55 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m) és 8,4 (1H, széles s) ppm. 75. példa 584 mg 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav-metil-észter, 10 mg p-toluol-szulfonsav és 2 ml 2-klór-l.l-dimetoxi-etán elegyét 18 órán át 100 °C-on tartjuk. A rcakcióelegyet lehűljük, 80 ml éterrel hígítjuk, és egymás után kétszer 10 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 2 térf.% etil-acetátot tartalmazó toluolt használunk. Színtelen olajként 5(Z)-7- -(/2,4,5-cisz/-2-klór-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5- -il)-hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk 52%os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,4 — 2,65 (9H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-4,25 (2H, m), 4,85-5,55 (4H, m) és 7,2-7,45 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 351 (M + -H). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,99 g 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonén-karbonsav 50 ml vízmentes éterrel készített oldatához 4 °C-on, állandó sárga szín megjelenéséig éteres diazo-metán oldatot adunk. Ezután az elegyhez a habzás megszűnéséig néhány csepp ecetsavat adunk. A reakcióelegyet bepároljuk, és az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 70:30:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav clegyel használunk. Színtelen olajként 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav-metil-észtert kapunk 81%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,4 (9H, m), 2,6- -3,1 (2H, széles s), 3,55-3,8 (5H, m), 4,9- - 5,55 (3H, m) és 7,15 - 7,45 (5H, m) ppm. 76-79. példa . A 74. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő termékeket a megfelelő metilésztcrek hidrolízisével: 76. példa: 5(Z)-7-(/2,4,5-Cisz/-2-klór-etil-4- fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav. Az 54- -54,5 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 92%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,6 (11H, m), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,2 (2H, m), 4,9-5,55 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m), 9,8 (1H, széles s) ppm. 77. példa: 5(Z)-7-(4’-Fenil-/4-metil-ciklo-hexán-spiro-2’-l,3-dioxán/-cisz-5’-il)-hepténkarbonsav ("A" izomer). A színtelen, olajos terméket 81%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-2,9 (21H, m), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9 —5,6 (3H, m) és 7,1 —7,5 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértékéke: m/e 372 (M + ). 78. példa: 5(Z)-7-(4’-Fenil-/4-metil-ciklo-hexán-spiro-2’-l,3-dioxán/-cisz-5’-il)-hepténkarbonsav ("B" izomer). A színtelen olajos terméket 53%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-2,9 (21H, m), 3,6-4,4 (2H, m), 5,0- -5,5 (3H, m) és 7,1 -7,5 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 372 (M +). Megjegyzés: Az "A" és "B" izomert az 5(Z)-7- -(4’-Fenil-/4-metil-ciklohexán-spiro-2’-l,3-dioxán/-cisz-5’-il)-hepténkarbonsav-metil-észter kevésbé poláros, illetve polárosabb izomerjének hidrolízisével kapjuk. Az izomereket vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel különböztetjük meg egymástól; futtatószerként 10 térf.% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 79. példa: 5 = Z)-7-(/2,4,5-Cisz/-2-vinil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténsav. A 40 — 43 °C-on olvadó szilárd anyagot 80%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,4 —2,7 (9H, m), 3,8- -4,3 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 3Hz), 5,1-5,55 (4H, m), 5,6 —5,7 (1H, m), 5,8 —6,3 (1H, m), 7,2 —7,4 (5H, m) és 7,7 (1H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 316 (M *). 80-82. példa A 75. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő észtereket 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav-metil-észterből kiindulva: 80. példa: 2-Klór-l,l-dimetoxi-etán helyett 3- -klór-l,l-dimetoxi-propánból indulunk ki, a reakciót szobahőmérsékleten 16 órán át végezzük, és a terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk fel. Színtelen, olajos termék formájában 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-klór-etil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk 63%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,4 —2,6 (11H, m), 3,55-4,3 (7H, m) 4,85-5,5 (4H, m) és 7,15- -7,45 (5H, m) ppm. 81. példa: 2-Klór-l,l-dimetoxi-etán helyett 0,27 ml 4-metil-ciklobexanonból és 0,29 ml ortohangyasav-trimetil-észterből indulunk ki, a reakciót szobahőmérsékleten 2 órán át végezzük, és a terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexán thasználunk fel. Színtelen, olajos termékként 5(Z)-7-(4’-fenil-/4-metil-ciklohexán-spiro-2’-l,3-dioxan/-cisz-5’-il)-hepténkarbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (.5 24
