198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 sav-metil-észtert (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kevésbé poláros izomer; adszorbens: szilikagél, futtatószer: 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexán) kapunk 38%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (3H, d), 1,0- -2,7 (18H, m), 3,6 (3H, s), 3,8 (1H, m), 4,05 (1H, m), 5,1-5,4 (3H, m) és 7,1-7,4 (5H, m) ppm. 82. példa: A 81. példában közöltek szerint járunk el, azonban a másik izomert (polárosabb izomer; adszorbens: szilikagél, futtatószer: 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexán) különítjük el. A színtelen, olajos terméket 28%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (3H, d), 1,0-2,7 (18H, m), 3,6 (3H, s), 3,7 (1H, d), 4,2 (1H, d), 5,15 (1H, d), 5,2 (1H, m), 5,3 (1H, m) és 7,2 — 7,4 (5H, m) ppm. 83. példa 222 mg 5(Z)-éritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav-metil-észter, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 0,2 ml 3,3-dimetoxi-l-propén 1 ml toluollal készített oldatát 3 órán át keverjük. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, majd háromszor 10 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 20 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Színtelen, olajos termékként 5(Z)-7-(/2,4,-5-cisz/-2-vinil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk 48%-os hozammal. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján lényegében tiszta. 84. példa 2,75 g 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(2-metil-fenil)-nonénkarbonsav és 4,19 g porított kálium-hidroxid 23 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában 3,26 g dibróm-melánt adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 70 ml jeges vízbe öntjük, 2 mólos sósavoldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 2,8 g olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. Olajos termékként 1,0 g 5(Z)-(4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk, amely állás közben megszilárdul, és 83-86 °C-on olvadó kristályokat képez. NMR-spektrum vonalai: 7,1 —7,5 (4H, m), 4,9-5,4 (5H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 1,5- -2,65 (9H, m) és 2,25 (3H, s) ppm. 85. példa 0,095 g fém-nátriumból és 20 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldathoz 0,12 g 5(Z)-7- -(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav 20 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a fehér, porszerű maradékot diklór-metán és hexán elegyéböl kristályosítjuk. Fehér, kristályos anyagként 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav-nátrimsót kapunk; op.: 160 — 169 °C (bomlás). Elemzés a CigH^ÍTtNa . 0,25H2O képlet alapján: számított: C: 66,2, H: 7,4%, talált: C: 66,1, H: 7,5%. 86-92. példa 318 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav, 122 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 95 mg metán-szulfamid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml telített vizes nátrium-karbonátoldat és 50 ml éter között megoszlatjuk, majd a vizes fázist kétszer 25 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, és háromszor 25 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 100 mg színtelen, olajos N-metánszulfonil-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3- -dioxan-cisz-5-il)-hepténamidot kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,2 —2,5 (9H, m), 1,55 (6H, s), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,1 —7,4 (5H, széles s) és 8,4 (1H, széles s) ppm. Hasonló eljárással állítjuk elő a következő N-alkán-szulfonil-heptén-amidokat a megfelelő (Ib) általános képletű hepténkarbonsavakból: 87. példa: N-MetánszulfoniI-5(Z)-7-(4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. A 85 — 87 °C- on olvadó szilárd terméket 71%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,2—2,5 (9H, m), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,5 (5H, m), 7,1 —7,4 (5H, széles s) és 8,4 (1H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 368 (M + + H). 88. példa: N-Metánszulfonil-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 70%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7—1,3 (6H, m), 1,2- -2,5 (13H, m), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, széles s) és 8,5 (1H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 424 (M + + H). 89. példa: N-Etánszulfonil-5(Z)-7-(4-/2-fluor-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 71%-o& hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,35 (3H, t), 2,15 (15H, m) 3,45 (2H, q), 4,03 (2H, m), 5,34 (3H, m), 7,12 (4H, m), 7,50 (1H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 438 (M* + H). 90. példa: N-Etánszulfonil-5(Z)-7-(4-/2-fluor-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 74%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,32 (6H, m), 1,64 (8H, m), 2,33 (9H, m), 3,46 (2H, q), 4,07 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
