198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 426 (M + ). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (a) 15,4 g nyers eritro-2-allil-l-fenil-l,3-pro-Eándiol és 12,0 ml trielil-amin 150 ml metilénloriddal készített oldatához 4 °C-on, keverés közben, 1 óra alatt 15,8 g p-toluol-szulfonil-klorid 50 ml melilén-kloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át 4 °C-on, majd 64 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 500 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet egymás után 100 ml vízzel, 100 ml 5 tömeg/térf.%os vizes nátrium-hidrogén-karbonál-oldattal, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10 térf.% etil-acetátol tartalmazó hexánt használunk. Színtelen olaj formájában, 69%-os hozammal 3-(eritro-2-aIlil- l-fenil-l,3-propándioI)-ptoluol-szulfonsavas észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,8 —2,3 (4H, m), 2,4 (3H, s), 3,7- -4,2 (2H, m), 4,7-5,0 (3H, m), 5,35-5,8 (1H, m), 7,2-7,4 (7H, m) és 7,75 (2H, d, J=8Hz) ppm. (b) 3,0 ml hexafluor-aceton-szeszkvihidrátból készített hexafluor-acelon-oldathoz keverés közben, — 70 °C-on, 10 perc alatt 3,46 g, a fentiek szerint előállított p-toluol-szulfonsavas észter és 5 mg vízmentes p-loluol-szulfonsav 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át —70 °C-on keverjük, majd keverés közben, 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldószert lepároljuk, az olajos maradékot 50 ml vízmentes éterben oldjuk, és az oldathoz részletekben 0,36 g nátriurnhidridct adunk. Az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyalás közben forraljuk, majd lehűljük, és 2 ml etanolt és 50 ml étert adunk hozzá. Az elegyet négyszer 15 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1,5 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 34 — 35 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagként (4,5-cisz)-5-aIlil-2,2-Bisz-(trifluor-metil)-4-fenil-l,3-dioxánt kapunk 61%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,6-2,5 (3H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 4,8-5,7 (4H, m), 7,1—7,4 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 340 (M + ). (c) 1,70 g, a fentiek szerint előállított dioxánvegyület 100 ml etil-acetáttal készített, — 78 "Clos oldatába állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Az elegyhez 1,97 g trifenil-foszfin 20 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át —78 °C-on, majd éjszakán át 4 °C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromalográfiás úton tisztítjuk. Eluálósze/ként 15 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 52,5 — 53,5 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagként (2,2-bisz-/trifluor-metil/-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldchidcl kapunk 93%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 2,15 — 3,1 (3H, m), 4,0 —4,7 (2H, m), 5,55 (1H, széles s), 7,15-7,55 (5H, m) és 9,55 (1H, s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 342 (M + ). 72, és 73. példa A 71. példában közöltek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 72. példa: 5(Z)-7-(/2,4,5-Cisz/-2-trifluor-metil-4-fenil-l,3-dioxán-5-il)-hepténkarbonsav. A 87,5-88,5 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 76%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,2 —2,7 (9H, m), 3,8 —4,3 (2H, m), 4,95-5,6 (4H, m), 7,1 -7,4 (5H, m) és 9,25 (1H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 357 (M + -H). 73. példa: 5(Z)-7-(/2,4-Transz;4,5-cisz/-2-trifluor-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav. A 62 — 64 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 96%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 —2,6 (9H, m), 3,85 — 4,5 (2H, m), 5,05-5,6 (4H, m), 7,1-7,5 (5H, m) és 9,85 (1H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 358 (M+). A fenti vegyületek előállítása során a következő közbenső termékek képződnek: (i) [(2,4,5-Cisz)-2-(trifluor-metil)-4-fenil-l,3- -dioxan-5-il]-acetaldehid. Az olajos anyagot 96%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 2,15-3,2 (3H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 5,0- -5,2 (2H, m), 7,15 — 7,5 (5H, m) és 9,6 (1H, s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 274 (M +). (A 72. példa szerinti végtermékhez.) (ii) [(2,4,5-Transz)-2-(trifluor-metil)-4-fenil-l,3-dioxan-5-il]-acetaldehid. A 62 — 63 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 92%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 2,2 — 3,05 (3H, m), 3,8-4,65 (2H, m), 5,1-5,55 (2H, m), 7,15-7,5 (5H, m) és 9,6 (1H, s) ppm. (A 73. példa szerinti végtermékhez.) A felsorolt aldehideket a 71. példában közöltek szerint, a megfelelő 5-allil-l,3-dioxánok oxidálásával állítjuk elő. Az utóbbi dioxán-vegyületekel a 71. példa (b) lépésében közöltek szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy hexafluor-aceton helyett trifluor-acetaldehidet használunk fel, és a kromalografálás során eluáloszerként 2 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A következő vegyületeket különítjük el: (ii) (2,4,5-Cisz)-5-allil-2-(trifluor-metil)-4- -fenil-l,3-dioxan. A 60 — 61 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 49%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,6 — 1,95 (2H, m) 2,1- -2,6 (1H, m), 3,9-4,4 (2H, m) 4,8-5,15 (4H, m), 5,3-5,8 (1H, m) és 7,2 —7,4 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 272 (M + ). (A 72. példa szerinti végtermékhez.) (iv) (2,4-T ransz-4,5-cisz)-5-allil-2-(trifluor-metil)-4-fenil-l,3-dioxán. A 78 — 79 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 15%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,65 — 2,45 (3H, m), 3,9-4,5 (2H, m), 4,8-5,8 (5H, m) és 7,25 - 7,45 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 272 (M *). (A 73. példa szerinti végtermékhez.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
