198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 Megjegyzések az V. táblázathoz: (i) Az NMR-spektrumokat 90 MHz frekvencián, dcutero-kloroformban (a 60. példa szerint előállított vegyidet esetén hexadeutero-acetonban) vettük fel. Az V. táblázatban a B benzolgyűrű protonjainak és az Ra-CH- molekularész protonjainak jeleit soroltuk fel. Valamennyi spektrumban a következő további vonalak észlelhetők: 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m) és 5,1-- 5,5 (3H, m) ppm. A csatolási állandókat (J) Hz-egységekben adtuk meg. (ii) Valamennyi tömegspektrumban m/e = MRa-CH() értéknél további jellemző csücs észlelhető- A csillaggal megjelölt esetekben a tömegspektrumot ammónia jelenlétében végzett kémiai ionizációval határoztuk meg; az adatok m/e = M helyett m/e = M + + NH4 értékek. Az izotópok egymáshoz viszonyított arányát zárójelben tüntettük fel. (iii) Raeém (t) forma. (iv) Jobbraforgató (+ ) enantiomer; [o]20[> = + 88° (c = 2,05%, metanolban) (v) Balraforgató (-) enantiomer; [<*]20D *»- 92° (c = 1,52%, metanolban) A 64. példában kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő: 1,265 g l,3-dihidro-(5-benzo[c]furil)-melanol 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához egyetlen részletben 3,23 g piridinium-dikromálot adunk. A sötét elegyet 90 percig keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, és a kapott szuszpen7iót diatómaföldön keresztül szűrjük. A szilárd anyagot 50 ml éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, bepároljuk, és az olajos maradékot oszlopkromalográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 40 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,66 g félig szilárd l,3-dihidro-(5-benzo[c]furil)-karboxaldehidel kapunk. NMR-spekirum vonalai: 9,95 (1H, s), 7,7-7,8 (2H, m), 7,3 (1H, d, J =8Hz), és 5,1 (4H, s) ppm. 65 — 69, példa A 33. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő RaCHO általános képletű aldehidek felhasználásával a következő, (Ib) általános képletű karbonsavakat, A termékeket 30-- 80%-os hozammal kapjuk. 65. példa: Benzaldehid helyett izobutiraldehidet használunk fel, és a reakciói szobahőmérsékleten 3 napig végezzük. Olajos termékként (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ra izopropil-csoportol és Rb hidrogénatomot jelent, és a B benzolgyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens. NMR-spektrum vonalai: 10,0 (1H, széles s), 7,1—7,5 (5H, m), 5,0 —5,6 (2H, m), 4,9 (1H, d, J = 1Hz), 4,5 (1H, d, J = 3Hz), 3,8-4,2 (2H, m), 1,3-2,7 (10H, m) és 1,05 (6H, d, J=8Hz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 331 (M+ + H). 66. példa: Benzaldehid helyett hexanált használunk fel. Olajos termékként (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ra pcntilcsoporlot és Rh hidrogénatomot jelent, és a B benzolgyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens. NMR-spektrum vonalai: 7,2-7,4 (5H, m), 5,2- -5,5 (2H, m), 4,9 (1H, d, J = 2Hz), 4,7 (1H, t, J =3Hz), 3,7-4,2 (2H, m) és 0,7-2,6 (20H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 359 (M+ " H). 67. példa: Benzaldehid helyett 1-nonanált használunk fel. Olajos termékként (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ra oktilcsoportot és Rb hidrogénatomot jelent, és a B benzolgyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens. NMR- spektrum vonalai: 7,1 —7,4 (5H, m), 5,1 —5,5 (2H, m), 4,9 (1H, d, J = lHz), 4,75 (1H, t, J=» 3Hz), 3,7-4,2 (2H, m), 1,05-2,6 (23H, m) és 0,85 (3H, széles t) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 403 (M + + H). 68. példa: 2-Klór-benzaldehidből és 5(Z)-7- -(2,2-dimetil-4-/2-fluor-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5- -il)-hepténka*rbonsavból indulunk ki. Olajos termékként (lb) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ra 2-klór-fenil-csoportot, Rb hidrogénatomot és a B benzolgyűrű 2-fluor-fenil-csoportot jelent. NMR-spektrum vonalai: 1,4 —2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 6,05 (1H, s), 7,22 (7H, m) és 7,82 (1H, m) ppm. 69. példa: 2-Metil-benzaldehidből és 5(Z)-7- -(2,2-dimetil-4-/2-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavból indulunk ki. (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ra 2-metil-fenil-csoportot, Rb hidrogénatomot és a B benzolgyűrű 2-metoxi-fenil-csoportot jelent. NMR-spektrum vonalai: 1,4 —2,8 (9H, m), 2,44 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 5,1 -5,5 (3H, m), 5,87 (1H, s) és 7,28 (8H, m) ppm. 70. példa A 4. példában ismertetett eljárással, (2,2-dietil-4-/2-fluor-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidből kiindulva 5(Z)-7-(2,2-dielil-4-/2-fluor-feníl/-],3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. Az olajos terméket 54%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7—1,2 (6H, m), 1,3-2,6 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,11 (3H, m) és 7,52 (1H, m) ppm. A kiindulási anyagot (4,5-cisz)-5-al!il-2,2-dielil-4-(2-fluor-fenil)-l,3-dioxán oxidálásával állítjuk elő. Az olajos vegyületet 65%-os hozammal kapjuk; IR: 1720 cm . A (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dietil-4-(2-fluor-fenil)-1,3-dioxánt a 4. példában közölt eljárással állítjuk elő eritro-2-allil-l-(2-fluor-feniI)-l,3-propándiolból kiindulva. A terméket 23%-os hozammal kapjuk. A vegyület NMR-spektrumában 7,15 (3H, m) és 7,58 (1H, m) ppm értéknél erős vonal észlelhető. 71. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (2,2-bisz/trifluor-metil/-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidből indulunk ki. Színtelen olaj formájában 5(Z)-7-(2,2-bisz/trifluor-metil/-4-fcnil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk 65%-os hozammal. NMR- spektrum vonalai: 1,3 —2,6 (9H, m), 4,0 —4,5 (2H, m), 4,9-5,6 (3H, m) és 7,1-7,5 (5H, m) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 22
