198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 Megjegyzések a IV. táblázathoz: Valamennyi vegyület NMR-spektrumában a következő vonalak is megjelentek: 1,55 (6H, s), 1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9 (3H, m) és 5,2 (1H, d, J -2,7Hz ppm). A hozam-adatok az (V) általános képletű 2- -allil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-észterekre (Ra= Rb= metil, R= etil) vonatkoztatott értékek. A 16b. vegyület esetén a hozam lényegében tiszta eritro-2-allil-l-(2,6-difluor-fenil)-l,3-propándiolra, a 13b. példa esetén pedig 4:1 arányú eritro-/terc-2-allil-l-(2-metoxi-fenil)-l,3-propándiol izomer-elegyre vonatkozik. A (VII) általános képletű 5-allil-l,3-dioxánszármazékokat (Ra= Rb= metil) az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő (Via) általános képletű 2-allil-l-(szubsztituált fenil)-l,3-propándiolokat 2,2-dimetoxi-propán jelenlétében ciklizáljuk. A (Via) általános képletű eritro-diolokat rendszerint a megfelelő (VIb) általános képletű terc-diolokkal szennyezett állapotban, olaj formájában kapjuk az (V) általános képletű 2-allil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észterek lítium-alumínium-hidriddel vagy lítium-bórhidriddel végzett redukciójakor. Ezeket a vegyületeket tisztítás nélkül használjuk fel. A (Via) általános képletű eritro-diolokat lényegében (VIb) általános képletű treo-izomerektől mentes állapotban is előállíthatjuk úgy, hogy a redukciót két lépésben hajtjuk végre, és az első lépésben redukálószerként cink-bórhidridet, a második lépésben pedig redukálószerként lítium-alumínium-hidridet használunk fel. Ezt az eljárást az eritro-2-allil-l-(2,6-difluor-fenil)-1,3-propándiol előállítása kapcsán az alábbiakban ismertetjük: (a) 1,1 g nátrium-bórhidrid 40 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához keverés köz ben 1,7 g vízmentes cink-klorid 20 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrlethez 5 perc alatt, 0 °C-on 1,4 g 2-allil-3-(2,6-difluor-fenil)-3-oxo-propionsavetil-észter 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 45 percig 0 °C-on keverjük, majd az elegyhez a gázfejlődés megszűnéséig 2 mólos sósavoldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 1,3 g olajos maradékot 40 g szilikagéllel töltött oszlopon gyors kromatografálásnak vetjük alá; eluálószerként 15 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrolétert (forráspont-tartomány: 60 — 80 °C) használunk. Olajos termék alakjában 400 mg eritro-2-allil-3-(2,6-difluor-fenil)-3- hidroxi-propionsav-etil-észtert kapunk. NMR- spektrum vonalai: 1,02 (3H, t), 2,58 (3H, m), 3,12 (1H, m), 3,90 (2H, q), 5,13 (3H, m), 5,83 (1H, m), 6,83 (2H, m) és 7,24 (1H, m) ppm. (b) 120 mg lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes éterrel készített, 0 °C-os szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 3 perc alatt 340 mg eritro-2-allil-3-(2,6-difluor-fenil)-3-hidroxi-propionsav-etil-észtert 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízzel lehűtjük. Az elegyhez 2 ml etil-acetát és 10 ml vízmentes éter elegyét adjuk, majd 25 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk be. Az elegyet szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos termékként 252 mg eritro-2-allil-l-(2,6-difluor-fenil)-l,3-propándiolt kapunk. NMR-spektrum vonnalai: 2,30 (5H, m) 3,60 (2H, d), 5,18 (3H, m), 5,9 (1H, m), 6,95 (2H, m) és 7,30 (1H, m) ppm. A lítium-bórhidrides eljárást a 2-allil-1 -(2-etil-fenil)-l,3-propándiol előállítása kapcsán mutatjuk be. 1,32 g lítium-bórhidrid 40 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített szuszpenziójához keverés közben, 0 °C-on, nitrogén atmoszférában, 10 perc alatt 7,3 g 2-allil-3-(2-etil-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0-5 °C-ra hűtjük, és 40 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet tömény sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk, és háromszor 120 ml etil-aceáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6,1 g olajos maradékot tisztítás céljából 180 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú etil-acetát:petroléter (forráspont-tartomány: 60 — 80 °C) elegyet használunk. Olajos termékként 4,0 g 2-allil-l-(2-etilfenil)-propán-l,3-diolt kapunk; a termék eritro- és treo-izomerek 4:1 arányú elegye. NMR-spektrum vonalai: 1,19 (3H, m), 2,04 (5H, m), 2,59 (2H, m), 3,76 (2H, m), 5,02 (3H, m), 5,67 (1H, m), 7,17 (3H, m) és 7,47 (1H, m) ppm. Az (V) általános képletű 2-aílil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtereket (R =* etil) Marvei és Hager általános eljárásával állíthatjuk elő a megfelelő 3-(szubsztituált fenil)-3- -oxo-propionsav-etil-észterek allilezése útján. A termékeket olajos anyagokként kapjuk. Ezzel az eljárással például a megfelelő 2-klór-fenil-, 3- -klór-fenil-, 3-fluor-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 2-izopropil-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil- és 4-metil-fenil-vegyületeket állíthatjuk elő. A kiindulási anyagokként felhasznált 3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtereket a következő módszerekkel állíthatjuk elő: (a) A megfelelően szubsztituált benzoil-kloridokat terc-butil-etil-malonáttal és magnézium-etoxiddal reagáltatjuk, majd a kapott terc-butil-etil-2-(szubsztituált benzoil)-malonátokat vákuumban, 100 °C-on, p-toluol-szulfonsav jelenlétében termolízisnek vetjük alá. Ezzel az eljárással például a megfelelő 2-klór-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 2-izopropil-fenil- és 2-(trifluor-metil)-fenil- vegyületeket állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
