198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 (b) A megfelelően szubsztituált benzoil-kloridokat monoetil-malonát dilítium-sójával (két mólekvivalens hexános butil-lítium-oldattal -70 *C-on képzett termék) reagáltatjuk -65 °C-on, majd a terméket szobahőmérsékleten megsavanyítjuk és egyidejűleg dekarboxilezzük. Ezzel az eljárással például a megfelelő 3-fluor-fenil-, 3- -klór-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil- és 4-metil-fenil-vegyületeket állítjuk elő. Az (V) általános képletű 2-allil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtereket (R = etil) terc-butil-etil-malonátból kiindulva is előállíthatjuk. Ezt az eljárást az alábbiakban ismertetjük. (a) 37,6 g terc-butil-etil-malonát 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 28,0 g kálium-karbonátot adunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 34 ml allil-bromidot adunk. Az elegyet 66 órán át 70 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 900 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 1:15 térfogatarányú elil-acetát:petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) elegyet használunk fel. Színtelen olajként 15,6 g terc-butil-elil-2-allil-malonátot kapunk; fp.: 70 — 72 °C/0,2 Hgmm. NMR-spektrum vonalai: 1,21 (3H, t), 1,42 (9H, s), 2,66 (2H, m), 3,28 (1H, m), 4,16 (2H, q), 5,06 (2H, m) és 5,76 (1H, m) ppm. (b) 13,4 g terc-butil-etil-2-allil-malonát 120 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához jéghűtés közben, nitrogén atmoszférában, 15 perc alatt 2,8 g nátrium-hidridet (50%os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C- ra hűtjük. Az elegyhez 10,1 g 2-etil-benzoil-kloridot adagolunk 2 perc alatt, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot lepároljuk, és a maradékot 100 ml víz és 200 ml etil-acetát keverékével öszszerázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 21,8 g súlyú olajos anyagot 650 g szilikagéllel töltött oszlopon gyors kromatografálásnak vetjük alá; eluálószerként toluolt használunk fel. Olajos anyagként 14,3 g terc-butil-etil-2-allii-2-(2-etil-benzoil)-malonátot kapunk. NMR- spektrum vonalai 1,25 (15H, m), 2,7 (2H, q), 2,9 (2H, d), 4,12 (2H, q), 5,31 (2H, m), 6,05 (1H, m) és 7,35 (4H, m) ppm. (c) 14,3 g terc-butil-etil-2-allil-2-(2-etil-benzoii)-malonát, 4 ml ecetsav-anhidrid, 100 mg p-toluol-szulfonsav és 200 ml ecetsav elegyét 75 percig nitrogén-atmoszférában 140 °C-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 100 ml etil-acetát keverékével ösiszerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 9,3 g súlyú olajos maradékot 280 g szilikagéllel töltött oszlopon gyors kromatografálásnak vetjük alá; eluálószerként toluolt használunk. Halványsárga, olajos termék alakjában 7,4 g 2-allil-3-(2-etil-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,19 (6H, m), 2,74 (4H, m), 4,15 (3H, m), 5,05 (2H, m), 5,79 (1H, m), 7,30 (3H, m) és 7,61 (1H, m) ppm. A fenti (a) — (c) lépésben közöltek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 1- Allil-3-(2,6-difluor-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter; olajos anyag. NMR-spektrum vonalai: 1,2 (3H, t), 2,70 (2H, m), 4,17 (3H, m), 4,92 (2H, m), 5,73 (1H, m), 6,95 (2H, m) és 7,26 (1H, m) ppm. 2- Allil-3-(2-fluor-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter, olajos anyag. NMR-spektrum vonalai: 1,23 (3H, t), 2,67 (2H, m), 4,20 (3H, m), 5,04 (2H, m), 5,83 (1H, m), 7,09 (2H, m), 7,37 (1H, m) és 7,73 (1H, m) ppm. A megfelelő 3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észterek nátrium-etoxid jelenlétében végzett közvetlen allilezésével állítjuk elő a következő (V) általános képletű 2-allil-3-oxo-propionsav-etil-észtereket: 2-Allil-3-(3-/trifluor-metil/-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter; NMR-spektrum vonalai: 1,21 (3H, m), 2,75 (2H, m), 4,14 (3H, m), 5,04 (2H, m), 5,90 (1H, m) és 7,59 (4H, m) ppm. 2-Allil-3-(2-klór-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter; NMR-spektrum vonalai: 1,20 (3H, m), 2,71 (2H, m), 4,18 (3H, m), 4,93 (2H, m), 5,73 (1H, m) és 7,34 (4H, m) ppm. 2-Alíil-3-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter; NMR-spektrum vonalai: 1,17 (3H, m), 2,69 (2H, m), 4,10 (6H, m), 5,00 (2H, m), 5,81 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,38 (1H, m) és 7,51 (1H, m) ppm. 23. és 24, példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 23. példa: (/2,4,5-cisz/-2-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-acetaldehidből kiindulva, dimetil-szilil-nátrium és dimetil-szulfoxid helyett kálium-terc-butoxidot és tetrahidro-furánt felhasználva 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5- -il)-hepténkarbonsavat állítunk elő 55%-os hozammal. A szilárd termék 31 — 32 °C-on olvad. NMR-spektrum vonalai: 1,0 —2,4 (12H, m), 3,7- -4,3 (2H,), 4,7-5,0 (2H, m), 5,1-5,5 (2H, m) és 7,1 — 7,5 (5H, m) ppm. 24. példa: (2,2-Dipropil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidből kiindulva 5(Z)-7-(2,2- -dipropil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. Az olajos terméket 60%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,8-2,8 (23H, ra), 3,6-4,3 (2H, m), 5,0- -5,6 (3H, m), 7,1-7,6 (5H, m) és 9,3 (1H, széles s) ppm. A 23. példában kiindulási anyagként felhasznált acetaldehidet (olajos termék; NMR-spektrum vonalai: 1,45 (3H, d, J = 5,0Hz), 2,1 —3,1 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,7-5,1 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m) és 9,55 (1H, s) ppm; hozam: 89%) (2,4,-5-cisz)-5-allil-2-metil-4-fenil-l,3-dioxán (olajos termék; NMR-spektrum vonalai: 1,45 (3H, d, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
