198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 datot háromszor 50 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. Színtelen olajként 200 mg (4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidet kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,1-3,2 (3H, m), 4,1 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m), 7,3 (5H, széles s) és 9,6 (1H, széles s) ppm. 7. példa 2,4 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromidból és 1,2 g dimetil-szilil-nátriumból 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban ilidet készítünk. A kapott oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 500 mg 3-(2,2-dimetil-4-fenil- l,3-dioxán-cisz-5-il)-propionaldehid 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a vizes elegyből háromszor 50 ml éterrel végzett extrakcióval eltávolítjuk a semleges anyag főtömegét. A vizes fázist 2 mólos sósavoldattal pH = 5 — 6-ra savanyítjuk, és négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a sárga, olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát-ecetsav elegyet használunk. 300 mg olajos 4(Z)-7-(2,2- -dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,3 —2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m) és 7,3 (5H, széles s). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e 191, 107 és 91. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,32 g (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3- -dioxán 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához jéghűtés és keverés közben, argon atmoszférában, 10 perc alatt 11 ml 1 mólos tetrahidro-furános borán-oldatot adunk. Az elegyet még 30 percig keverjük, majd egymás után 20 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatot és további 5 ml 30 súly/térf.%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. További 30 perc elteltével az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk, és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olajként 2,6 g 3-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-l-propanolt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 1,62 g piridinium-klór-kromát 25 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 1,25 g 3-(2,-2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-l-propanol 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 40 percig keverjük, majd 100 ml étert adunk hozzá, és az oldatot 25 g 60 -100 mesh szemcseméretű aktivált magnézium-szilikáttal töltött, rövid oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot éterrel eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. Színtelen olajként 550 mg 3-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-propionaldehidet kapunk. NMR- spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 1,2—2,3 (5H, m), 3.7- 4,3 (2H, m), 5,2 (1H, széles s), 7,3 (5H, széles s) és 9,55 (1H, s) ppm. 8. példa 140 mg erirto-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 125 pl fenil-acetaldehid-dimetil-acetái 5 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát 24 órán át 60-65 “C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, a maradékot 10 ml éterrel hígítjuk, és az oldatot 5 ml vízzel, 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml vízzel, végül 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a sárga, olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú diklór-metán:metanol elegyet használunk. 100 mg halványsárga, olajos 5(Z)-7-(2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,3 —2,6 (9H, m), 3,0 (2H, d), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,5 (4H, m) és 7,3 (5H, széles s) ppm. Mikroelemzés eredménye: számított: C: 75,79, H: 7,37%, talált: C: 75,70, H: 7,6%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,2 g 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsav, 20 ml víz, 3 ml 2 mólos vizes sósavoldat és 180 ml tetrahidro-furán elegyét 3 órán át 60 — 70 °C-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Színtelen olajként 4,5 g nyers eritro-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-5-nonénkarbonsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 9. példa A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban ciklohexanon-dietil-acetálból indulunk ki. 5(Z)-7-(4’-fenil-[ciklohexán-spiro-2’-l,3-dioxán]-cisz-5’-il)-hepténkarbonsavat kapunk. A színtelen, olajos termék állás közben megszilárdul, és 76 — 79 °C-on olvadó anyagot képez. NMR-spektrum vonalai: 1,3 —2,7 (19H, m), 3.7- 4,3 (2H, m), 5,2-5,6 (3H, m) és 7,3 (5H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 358 (M + ) 10 — 22. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonbah a megfelelő (II) általános képletű aldehidből (n = 1) és (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidból képezett ilidből indulunk ki. A II. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket kapjuk; a képletben Ra és Rt, egyaránt melilcsoportot jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
