198699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin- és benztiazin-ecetsav származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198699 B 2 talált: C: 62,86, H: 6,93, N: 4,55%. 24, példa (1) 4,66 g (S)-2,8-díizopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on 60 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához részletekben 0,84 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 2,0 ml metil-bróro-acetátot 6,0 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hexánból kristályosítva 4,95 g (81,1%) (S)-metil-3,4- -dihidro-2,8-diizopropil-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-acetátot kapunk. Az anyagot hexánból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja 67 — 68 °C, [a]23^ = +3,7° (c = 0,95, metanol). ElemanaKzis eredmények a C17H23NO4 öszszegképlet alapján: számított: C: 66,86, H: 7,59, N: 4,59%, talált: C: 66,90, H: 7,69, N: 4,56%. (2) 3,05 g (S)-metil-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-oxo-2H-l,4-ditiadifoszfoetán-2,4-diszulfid (Davy-reagens/metil), és 60 ml toluol elegyét 50 °C-on 64 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluáíásl hexán és etil-éter 85:15 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,00 g (S)-metil-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H- l,4-benzoxazin-4-acetátot kapunk, olaj formájában. (3) A (2) lépésen kapott olajat 9 ml dioxán és 9 ml metanol elegyében oldjuk, és hozzáadunk 9,3 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk, hidrogén- kloriddal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hexánnal kezelve 0,8 g racém (t )-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4- -benzoxazin-4-ecetsavat kapunk. Az anyalúgot koncentráljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 1,28 g (41,7%) (S)-(-)-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4- -ecetsavat kapunk, olvadáspontja 109-110 °C, (al22Dm — 101,1* (c* 0,71, metanol). Gyógyszerkészítmények előállítása Tabletta előállítása A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket cukorbetegséggel járó szövődmények kezelésére például az alábbi összetételben használhatjuk. (1) 3,4-dihidro-2-izopropil-8--metil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav 100 g (2) laktóz 50 g (3) kukoricakeményítő 15 g (4) kalcium-karboxi-metil-cellulóz 44 g (5) magnézium-sztearát 1 g 1000 tabletta 210 g Az (1), (2) és (3) komponens teljes mennyiségét és 30 g (4) komponenst vízzel összegyúrunk, csökkentett nyomáson szárítjuk és granuláljuk. A granulátumhoz 14 g (4) komponenst és 1 g (5) komponenst adunk, összekeverjük, és tablettázógéppel 1000 db taglettává formáljuk. 1 tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz. Szemcsepp előállítása A szemcseppet szokásos módon készítjük, az alábbi komponensekből: 3,4-dihidro-2-izopropil-8- -metil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav 0,050 g egybázisú nátrium-foszfát-dihidrál 0,200 g kétbázisú nátriumfoszfát-dodekahidrát 0,500 g poliszorbát 80 0,200 g nátrium-klorid 0,750 g metil-p-hidroxi-benzoát 0,026 g propil-p-hidroxi-benzoát 0,024 g steril pufferolt víz 100 ml-re Szemkenőcs előállítása A szemkenőcsöt szokásos módon készítjük, az alábbi összetevőkből: 3,4-dihidro-2-izopropil-8- - metil-3-tioxo-2H- 1,4-benzoxazin-4-ecetsav 0,1 g folyékony paraffin 1,0 g fehér vazelin 100 g-ra 1. referenciapélda (1) 27,25 g 2-amino-fenol, 31,5 g nátrium-hidrogén-karbonát, 250 ml etil-acetát és 200 ml víz elegyéhez jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 49,8 g 2-bróm-3-metil-butiril-klorid 100 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet jeges hűtés közben további 1 órán keresztül keverjük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hexánból kristályosítva 59,7 g (87,9%) 2-{(2- -hróm-3-metil-butiril)-amino]-fenolt kapunk, az anyagot izopropil-éterből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 110-111°(2) 58,0 g 2-|(2-bróm-3-metil-butiril)-aminoJ-fenol, 38,3 g porított kálium-karbonát és 200 ml N,N-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és a csapadékot összegyűjtjük. Kristályos formában 38,1 g (93,4%) 2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont kapunk. Az anyagot etanolból átkristályosítva színtelen lemezes kristályokat kapunk, olvadáspont: 118—119 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
