198699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin- és benztiazin-ecetsav származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198699 B 2 2. rcfcrencianélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-4- -fluor-fenol, olvadáspont: 93-94 * (izopropil-éter és hexán elegyéből át kristályosítva), hozam: 81,9%. (2) 6-Fluor-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 138—139 ®C (etanolból átkristályosítva), hozam: 94,0%. 3. referenciapélda (1) 2-((2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6- -klór-fenol, olvadáspont: 98 — 99 “C (izopropil-éter-hexán-e légyből át kristályosítva), hozam; 52,3%. (2) 8-Klór-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 132 — 133 °C (etanolból átkristályosítva), hozam: 84,6%. 4. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6- -fluor-fenol, olvadáspont: 123 —124°C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 88,5%. (2) 8-Fluor-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 146 — 147 “C (etanol—víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 91,0%. 5. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6-metoxi-fenol, olaj. (2) 2-Izopropil-8-metoxi-2H-l,4-benzoxazin- 3(4H)-on, olvadáspont: 149 — 150 °C (etanol— víz-elegyből átkristályosítva), összhozam: 56,2%. 6. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6- -metil-fenol, olvadáspont: 109 — 110 °C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 87,4%. (2) 2-Izopropil-8-metil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 109—110 °C (etanol—víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 91,9%. 7. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-5-metoxi-fenol, olvadáspont: 143 —144 °C (etil-acetátból átkristályosítva), hozam: 87,5%. (2) 2-Izopropil-7-metoxi-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 126—127 *C (etanolból átkristályosítva), hozam: 86,9%. 8. referencia példa (1) 2-| (2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6-izopropil-fenol, olvadáspont: 90 —91 °C (izopropil-éter - hexán-elegyből átkristályosítva, hozam: 71,6%. (2) 2,8-Diizopropil-2H- l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 129-130 °C (etanolból átkristályosítva), hozam: 95,2%. 9. rcferenciatxSlda 78,0 g metil-2- bróm-3-metil-acetát, 55,2 g porított kálium-karbonát és 400 ml N,N-dimetil-Az 1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is. formamid elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 50,0 g 2-amino-tiofenolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül továbbkeverjük, majd cseppenként hozzáadunk 60 ml koncentrált hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet 80 °C-on 30 percen keresztül melegítjük, majd vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtve 76,0 g (91,8%) 2-izopropil-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont kapunk. Az anyagot etanolból átkristályosítva színtelen, tűs kristályokat kapunk, olvadáspont: 152—153 °C. Elemanalízis eredmények a CnH^NOS öszszegképlet alapján: számított: C: 63,74, H: 6,32, N: 6,76%, talált: C: 63,84, H: 6,23, N: 6,76%. 10. referenciapélda (1) 3,84 g 2,3-diklór-nitrobenzol, 2,96 g metil-2-merkapto-3-metil-butirát, 2,37 g kálium-karbonát és 40 ml N,N-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztillálva kvantitatíve metil-2-(2-klór-6- -nitro-feniltio)-3-metil-butirátot kapunk, olaj formájában. (2) A fent kapott olajat 40 ml 3:1 térfogatarányú ecetsav—víz-elegyben oldjuk és keverés közben, részletekben hozzáadunk 6,72 g vasport. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen keresztül keverjük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk és forró N,N-dimetil-formaiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vízzel hígítjuk. 4,0 g (83,0%) kristályos 8-klór-2-izopropil-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont kapunk. Az anyagot metanolból átkristályosítva színtelen, lemezes kristályokat kapunk, olvadáspont: 158- -159 °C, a hozam 3,46 g (71,8%). Elemanalízis eredmények a CnH^ClNOS összegképlet alapján: számított: C: 54,65, H: 5,00, N: 5,79%, talált: C: 54,63, H: 5,04, N: 5,69%. 11. referenciapélda A 9. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, metil-2-bróm-3-metil-valerátot (1:1 arányú diasztereomer elegy) és 2-amino-tiofenolt reagáltatunk, majd ciklizálunk. 2-(l-metil-propil)-2H-l,4-benzotiazin-3-(4H)-ont kapunk diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként, színtelen prizmás kristályok formájában, olvadáspont: 99- -100 °C (etanolból átkristályosítva). A hozam 72,6%. Az 1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. 12. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiriI)-amino]-6-etoxi-fenol (olaj). (2) 8-Etoxi-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 129—130 °C (etanol- víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 87,2%. 13. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-aminoJ-6-etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
