198699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin- és benztiazin-ecetsav származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 1S8699 B

2

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyiiletként 2-izopropil-6-metil-2H-l,4- -benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 3,4-Dihidro-2-izopropil-6-metil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 144-145 °C, az összhozam 76,7%.

16. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyiiletként 2-izopropil-7-metil-2H-l,4- -benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 3,4-Dihidro-2-izopropil-7-metil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 146—147 °C, az összhozam 72,2%.

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyiiletként 7-fluor-2-izopropil-2H-l,4- -benzoxazin-3(4H)-onl használunk. 7-FIuor-3,4- -dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyébdl átkristályosítva). Olvadáspontja 113—114 °C, az összhozam 62,4%.

18. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyidéiként 2-izopropil-6-metoxi-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 3,4-Dihidro-2-izopropil-6-metoxi-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga lemezes kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 140 — 141 °C, az összhozam 77,8%.

19. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyiiletként 8-(terc-butil)-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin'-3(4H)-ont használunk. 8- -(terc-Butil)-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-í,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában (izopropiléterből átkristályosítva). Olvadáspontja 188- —189 °C, az összhozam 68,9%.

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyiiletként 8-ciklohexil-3,4-dihidro-2- -izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 8-Ciklohexil-3,4-dihidro-2-izopropil-3- -tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában (etanolból átkristályosítva). Olvadáspontja 164- —165 °C, az összhozam 81,7%.

21. példa

6.14 g 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-bcnzoxazin-4-ccetsav, 8,32 g (S)-metil-iaklát, 1,22 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 4,94 g diciklohexil-karbodiimid és 80 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 18 órán keresztül

keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 95:5 térfogatarányú hexán —etiléter-eleggyel végezzük. Az alábbi két vegyületel kapjuk:

(S)-Melil-2-{[(R)-3,4-dihiro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-il]-acetoxi}-propionál (olaj), hozam: 1,55 g, laj22^“ +61,2 (0 = 0,35, metanol).

H-NMR (CDC13) 6 ppm: 0,97 (3H, d, J-7,5 Hz). 1,07 (3H, d, J =7,5Hz), 1,20 (3H, d, J-7,5

Hz) 1,27 (3H, d, J = 7,5Hz), 1,55 (3H, d, J-7,5

Hz) 2,35 (1H, sext. J = 7,5Hz), 3,43 (1H, kvin. J = 7,5Hz), 3,77 (3H, s), 4,73 (1H, d, J-18Hz),

4,87 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,23 (1H, q, J = 7,5Hz), 593 (1H, d, J = 18Hz), 6,71 - 7,08 (3H, m); és

(S)-Melil-2-{[(S)-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-il]-acetoxi}-propionát (olaj), hozam: 1,2 g, [a]22,5D- —78°

(c = 0,4 metanol).

H-NMR (CDCI3) S ppm: 0,98 (3H, d, J-7,5 Hz), 1,05 (3H, d, J -7,5Hz), 1,18 (3H, d, J -7,5

Hz), 1,30 (3H, d, J - 7,5Hz), 1,48 (3H, d, J-7,5

Hz), 2,45 (1H, sext. J-7,5Hz), 3,25-3,58 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,7 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,00 (1H, d, J = 18Hz), 5,18 (1H, q, J = 7,5Hz), 5,60 (1H, d, J= 8Hz), 6,73-7,05 (3H, m).

22. példa

1,55 g (S)-Metil-2-{[(R)-3,4-dihiro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-il]-acetoxi}-propionát 10 ml dioxán és 10 ml metanol elegyével készült, kevert oldatát szobahőmérsékleten 30 percen keresztül 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet sósavoldat lal megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az eti.-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hexánnal kezelve 0,12 g kristályos (£ )-3,4-dihidro-2,8-diizopropíl-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, amely a termék enyhe racemizálódásának eredményeként keletkezik. Az anyalúgot koncentráljuk és a maradékot hexánban oldjuk. Az oldatból állás közben 0,55 g (R)-( + )-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav kristályosodik ki, olvadáspontja 110- -111 °C, [a ]md - +107,2° (c = 0,45, metanol).

Hlemanalízis eredmények a Cj6H2iN03S öszszegképlet alapján:

számított: C: 62,51, H: 6,89, N: 4,56%

talált: C: 62,79, H: 6,99, N: 4,52%.

23. példa

1,1 g (S)-Metil-2-{[(R)-3,4-dihiro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-il]-acetoxi}-propionátot a 22. példában ismertetett módon hidrolizálva és feldolgozva 0,53 g (S)-( —)-3,4- -dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, olvadáspontja 109- -110 °C, [a ]í3d - —105° (c - 0,48, metanol).

Elemanalízis eredmények a Cj6H2xN03S öszszegképlet alapján:

számított: C: 62,51, H: 6,89, N: 4,56%,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9