198699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin- és benztiazin-ecetsav származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198699 B 2 (1) 62,1 g 2-izopropil-2H-l,4-benzoliazin-3- (4H)-on 150 ml N,N-dimeúl-formamiddal készült oldatát hecsepegtetjük 12,0 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió 180 ml N,N-dimetil-formamiddal készüli, kevert szuszpenziójába. A reakcióé legyet 30 percen keresztül keverjük, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 30 ml metil-bróm-acetátot 60 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. Az elegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül továbbkeverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük és elil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hexánból kristályosítva metil-3,4-Dihidro-2-izoporpil-3-oxo-2H-l,4-benzotiazin-4-acetátot kapunk, kristályos formában. A hozam 60,3 g (72,0%). Az anyagot 2 propanol és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 81—82 °C. Elemanalízis eredmények a C^HpNOjS öszszegképlet alapján: számított: C: 60,19, H: 6,13, N: 5,01%, talált: C: 60,30, H: 6,13, N: 5,04%. (2) 50,0 g metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-oxo-2H-l,4-benzotiazin-4-acetát, 79,5 g foszfor-pentaszulfid és 450 ml toluol elegyét 5,5 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 300 ml izopropil-étert adunk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet koncentráljuk és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. Metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-acetátot kapunk, kristályos formában. A hozam 27,0 g (51,0%). Az anyagot 2-propánolból átkristályosítva sárga prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 99 —100 °C. Elemanalízis eredmények a C]4Hj7N02S2 összegképlet alapján: számított: C: 56,92, H: 5,80, N: 4,74%, talált: C: 57,05, H: 5,87, N: 4,73%. (3) 20,65 g metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-acetátot 210 ml 1:2 térfogatarányú metanol-dioxán-elegyben oldunk, és keverés közben cseppenként hozzáadunk 70 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül továbbkeverjük, vízzel hígítjuk és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kristályos csapadékot leszűrjük és 2-propanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 3,4-Dihidro-^ izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában, a hozam 18,Og (91,5%), olvadáspont: 175 -176 °C. Elemanalízis eredmények a Q3H15NO2S2 összegképlet alapján: számított: C: 55,49, H: 5,37, N: 4,98%, talált: C: 55,63, H: 5,43, N: 4,97%. 10. példa A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-klór-2-izopropil-2H-l,4- -benzotiazm-3(4H)-ont használunk. 8-Klór-3,4- -dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoliazin-4-ecetsavat kapunk, sárga kristályos formában (etanol és víz elegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 151 — 152°C, az összhozam 63,5%. Elemanalízis eredmények a CJ3H14CINO2S2 összegképlet alapján: számított: C: 49,44, H: 4,47, N: 4,43%, talált: C: 49,50, H: 4,75, N: 4,42%. 11. példa A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-(l-metil-propil)-2H-l,4- -benzotiazin-3(4H)-ont használunk, 1:1 arányú diasztereomer elegy formájában. 3,4-Dihidro-2- -(l-metil-propil)-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4- -ecetsavat kapunk, 1:1 arányú diasztereomer elegyként, sárga prizmás kristályok formájában, izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva. Az olvadáspont 137 — 138 ®C, az összhozam 43,9%. Elemanalízis eredmények a C14H17NO2S2 összegképlet alapján: számított: C: 56,92, H: 5,80, N: 4,74%, talált: C: 57,08, H: 5,99, N: 4,70%. 12. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-etoxi-2-izopropil-2H-l,4- -benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 8-Etoxi-3,4- -dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva). Olvadáspont: 138—139 °C, az összhozam 72,4%. Elemanalízis eredmények a Ci5H19N04S öszszegképlet alapján: számított: C: 58,23, H: 6,19, N: 4,53%, talált: C: 58,45, H: 6,23, N: 4,59%. 13. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-etil-2-izopropil-2H-l,4- -benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 8-Etil-3,4- -dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 117 — 118 °C, az összhozam 73,1%. Elemanalízis eredmények a C]Hj9N03S öszszegképlet alapján: számított: C: 61,41, H: 6,3, N: 4,77, talált: C: 61,55, H: 6,55, N: 4,81%. 14. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-(l-metil-propil)-2H-l,4- -benzoxazin-3(4H)-ont használunk, 1:1 arányú diasztereomer elegy formájában. 3,4-Dihidro-2- -(l-metil-propil)-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4- -ecetsavat kapunk, 1:1 arányú diasztereomer elegyként, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva). Olvadáspont: 70 — 72°C, az összhozam 44,8%. 15. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
