198699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin- és benztiazin-ecetsav származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198699 B 2 -fenol, olvadáspont: 106-107 °C (izopropil-éterból átkristályosítva), hozam: 83,3%. (2) 8-Etil-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 93 — 94 °C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 93,9%. 14. rcferenciapélda (1) 2 [(2-Bróm-3-metil-valeril)-amino]-fenol (1:1 arányú diasztereomer elegy), olvadáspont: 108— 109 °C (izopropil-éter - hexán-elegyből átkristályosítva), hozam: 81,6%. (2) 2-(l-Metil-propil)-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on (1:1 arányú diasztereomer elegy), olvadáspont: 94 — 95 °C (etanol—víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 90,1%. 15. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-4- -metil-fenol, olvadáspont: 119 — 120 °C (izopropil-élcrből át kristályosítva), hozam: 89,7%. (2) 2-lzopropil-6-mctil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 131- 132 8C (etanolból átkristályosítva), hozam: 91,8%. 16. referenciapélda (1) 2-((2-Bróm-3-metil-butiril)-aminoJ-5-metil-fenol, olvadáspont: 109—110 °C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 85,1%. (2) 2-Izopropil-7-metil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, olvadáspont: 129—130 °C (etanol-— víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 95,2%. 17. referenciapélda (1) 2-f(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-5- -fluor-fenol, olvadáspont: 105 — 106 °C (izopropil-éter — hexán-elegyből átkristályosítva), hozam: 85,1%. (2) 7-FIuor-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on olvadáspont: 178- 179 °C(etanolból átkristályosítva), hozam: 96,0%. 18. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-aminoJ-4- -metoxi-fenol, olvadáspont: 130 — 131 °C (izopropil-éterből átkristályosílva), hozam: 88,4%. (2) 2-Izopropil-6-metoxi-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 129 — 130 °C (etanol- víz-elegyből átkristályosítva, hozam: 91,0%. 19. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil butiril)-amino]-6- -(lerc-butil)-fer.ol, olvadáspont: 103—104 °C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 77,2%. ' (2) 8-(terc-Butil)-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 170 — 171 °C (etanolból átkristályosítva), hozam: 75,7%. 20. referenciapélda (1) l-|(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6- -ciklohcxil-fenol (olaj), hozam: 95,0%. (2) 8-Ciklohexil-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 164 — 165 “C (etanolból álkristályosítva), hozam: 81,7%. 21. referenciapélda (1) 15,0 g 2-amino-6-izopropil-fenol-hidrogén-klorid, 200 ml etil-acetát, 100 ml víz és 20,0 g nátrium-hidrogén-karbonát jéggel hűtött, kevert oldatához cseppenként hozzáadjuk 16,0 g (R)-2-bróm-3-metil-butiril-klorid 30 ml etíl-acetáttal készült oldatát. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, az elil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felelt szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 19,1 g (76,1%) (R)-2-[(2*bróm-3-metil-butiril)-amino]-6-izopropil-fenoll kapunk, kristályos formában. Az anyagot izopropil-éterből átkristályosítva színtelen, tűs kristályokat kapunk, olvadáspont 108 -109 °C, M23d = + 44,8° (c * 0,82, metanol). Elemanalízis eredmények a Cl4H2öBrN02 összegképlet alapján: számított: C: 53,51, H: 6,42, N: 4,46%, talált: C: 53,48, H: 6,45, N: 4,42%. (2) 18,5 g (R)-2-[(2-bróm-3-metil-butiril)amino)-6-izopropil-fenol 120 N,N-dimetilformamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 ÓTán keresztül 9,75 g porított kálium-karbonáttal kezeljük. Az elegyet vízzel hígítjuk, a kivált kristályokat 2-propanolból átkristályosítjuk. 11,0 g (80,3%) (S)-2,8-diizopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont kapunk, színtelen, prizmás kristályok formájában, olvadáspont: 151-- 152 °C, = —5,6° (c = 1,0, metanol). Elemanalízis eredmények a C|4Hi9N02 öszszegképlet alapján: számított: C: 72,07, H: 8,21, N: 6,00%, falált: C: 72,06, H: 8,28, N: 5,97%. Fémsók előállítása 307 mg 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-- 2H-1,4-benzoxazin-4-ecetsav, 2,0 ml metanollal készült oldatához 1,8 ml 28%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrel kezelve 253 mg (76,9%) nátrium-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-acetátot kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja: 250 — 254 °C. H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 0,90 (3H, d, J - 6 Hz), 1,05, (3H, d, J = 6Hz), 1,13 (3H, d, J = 6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6Hz), 2,30 (1H, szextett, J = 6Hz), 3,33 (1H, kvintett, J = 6Hz), 4,45 (1H, d, J = 16,5Hz), 4,71 (1H, d, J = 6Hz), 5,18 (1H, d, J = 16,5Hz), 6,87 - 7,07 (3H, m). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az,(I) általános képletű ecetsav- származékok — képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 3-7 szénalomos cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy t rifluor-met il-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése karboxilcsoport vagy adott esetben rövidszénláncú karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanollal észterezett karboxilcsoport és X jelentése oxigénatom vagy kénatom — és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
