198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B 2 utóbbi eljárásváltozat akkor előnyös, ha nem lehet a kereskedelmi forgalomban könnyen hozzájutni a hidrazinszármazék kiindulási anyaghoz és annak előállítása sem végezhető gazdaságosan. A (Ild — 3) általános képletfl 6-alkoxi-4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (lld — 1) vagy (lld —2) általános képletű vegyületet a megfelelő R^-hal általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk hagyományos bázis jelenlétében. A kívánt 6-O-R4’ alak mellett (IId-3, R = H) ilyenkor képződhet egy 2-R4’ alak is (IId-1, Rj = R4’) miközben a (lld — 2) általános képletű vegyidet reagál az R4’-hal képletű vegyülettel. Ilyen esetben gyakran érhetünk el jó eredményt oly módon, hogy a reakcióelegyben a bázis menynyiségél az 1 -1,2 ekvivalens tartományon belülire korlátozzuk vagy úgy, hogy a (lld — 2) képletű vegyületet egyező mólarányú maróhatású alkálisawal kezeljük, s elkülönítjük az így keletkező, (lld — 2’) képletű alkálifémsót, majd az elkülönített alkálifémsót reagáltatjuk az R4’-hal képletű vegyülettel vizet nem tartalmazó oldószer rendszerben. A (Ile — 1) és (He —2) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Ya jelentése halogénatom, előállíthatjuk a következő forrásokban ismertetett eljárás alkalmazásával: Monatshefte für Chemie, 99, 15 (1968), illetve az elővizsgálat után közzétett 24029/1972. sz. japán szabadalmi bejelentés. 1 —(3) eljárás (l-(3). folyamatábra] Az 1 — (3). folyamatábra képleteiben Ri’-hal és X jelentése az l-(2) eljáráshoz már megadott és X’ jelentése halogénatom. A másik kiindulási anyagot képező (III) általános képletű benzil-aminszármazékok egyrésze a kereskedelmi forgalomban beszerezhető. Ha ez a beszerzés problematikus, a vegyület könynyen előállítható az (e) forrásban leírt eljárással. 2. eljárás (2. folyamatábra) A folyamatábra képleteiben Rj, R2, X, Zj és Z2 jelentése az (I) képlethez már megadott, M jelentése alkálifém, Yb jelentése -NHR3 vagy - AR4, ahol R2i a ís R4 jelentése az (I) képlethez már megadott, míg Rj” védőcsoport. A 2. eljárás nitrocsoportot cserélő szubsztitúciós reakció egy (ID) vagy (IB-b) általános képletű 6-nitro-5-benzil-aminszármnzék és egy (IV) - vagyis M + Yb' - általános képletű alkálifémsó között: a reakciótermék (IB) vagy (IB’) általános képletű 6-szubsztituált-5-benzil-aminszármazék. Az előállítani kívánt céltermékek közül azok, amelyeknél a piridazinongyűrű a 2-helyzetben nem szubsztituált (Rj=H), előállíthatók a 2 — (1) eljárás szerint egy lépésben közvetlenül, vagy a 2 —(2) eljárással, amelyben előbb a — 2- helyzetben Rj” csoporttal védett — (IB —b) általános képletű 6-nitroszármazékot, mint kiindulási anyagot (IB-c) általános képletű köztitermékké konvertáljuk, majd a védőcsoport lehasífásával kapjuk a célterméket. Védőcsoportként előnyösen alkalmazhatunk 2-trimetil-szilil-etoxi-metilt (MejSi OCH2*>, metoxi-metilt (MeOCH2-) vagy C02R általános képletű csoportot, ahol R kisszénláncú alkilcsoport. Az Rj” védőcsoport lehasítása az ilyen védőcsoportok eltávolítására ismert hagyomános módszerek valamelyikével könnyűszerrel elvégezhető. Az M szimbólummal jelölt alkálifém lehet pl. lítium, nátrium vagy kálium. A 2. eljárásban nukleófil szerként alkalmazott (IV) általános képletű alkálifém-amid, az alkálifém-hidroxid, alkálifém-alkoxid, alkálifém-hidrogén-szulfid vagy fém-merkaptid. Az oldószer megválasztása nem kritikus, amíg az a reakcióra nézve semleges; előnyösen azt a reakcióban alkalmazott alkálifémsótól függően választjuk. Ha az pl. egy fém-amid, előnyösen alkalmazható oldószerként folyékony ammónia vagy egy éteres oldószer, pl. dietil-éter, THF vagy 1,4-dioxán. Ha a só alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-hidrogén-szulfid, gyakran érhetünk el jó eredményt, ha az oldószer alkoholos, pl. metanol etanol, n-propanol vagy n-butanol; DMSO; am idős, pl. formamid, DMF vagy N,N-dimetilact tamid; egyéb poláros oldószer, pl. víz. Ha a só fém-alkoxid vagy fém-merkaptid, általában a megfelelő alkoholt vagy merkaptánt alkalmazzuk a reakcióban, de a fent említett éteres oldószer is alkalmazható vagy olyan közeg, amely benzolos oldószert, pl. benzolt vagy toluolt tartalmaz. A reakció hőmérséklet az alkalmazott reagensektől függ: általában tartománya —78 °C és a reakcióban alkalmazott oldószer forráspontja közötti. A kiindulási anyagok mólaránya nem kritikus; elegendő ha biztosítjuk, hogy az (ID) vagy (IB-b) általános képletű 6-nitro-5-benzil-aminszárma/ék egy móljára számítva a (IV) általános képletű alkálifémsó mennyisége 1,2 — 10 mól közötti legyen. A célterméket a szerves szintézisekben szokásos módszerekkel könnyen elkülöníthetjük és tiszi íthaljuk; alkalmazhatunk átkristályosítást, különböző szilikagéles kromatografálási módszereket vagy bepárlást. 3 eljárás (3. folyamatábra) A folyamatábra képleteiben Rj, X, Y, Z4 és Z2 jelentése az (I) képlethez már megadott, Rj’ és hal jelentése az 1 —(2) eljáráshoz már megadott. A 3. eljárással a 2-helyzetben szubsztituált (I -b) általános képletű célterméket állítunk elő oly módon, hogy a megfelelő (I — a) általános képletű vegyületet [olyan (I) általános képletű vegyületet, amely a piridazinon-gyűrű 2-helyzetében nem szubsztituált] a megfelelő — Rj’-hal általános képletű — halogénszármazékkal reagálójuk. A kiindulási anyagokat a 3. eljárás során általában szervetlen bázis jelenlétében reagáltatjuk, amely [ehet pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, lítium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy lítium-hidroxid. Ha pedig az (i-a) általános képletben R2 jelentése alkilcsoport, akkor az említett szervet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
