198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B 2 len bázison kívül a reakcióelegyben alkalmazhatunk egy fém-hidridet is, pl. nátriura-hidridet vagy lítium-n-butilt. Ha szervetlen bázist alkalmazunk, a reakcióban alkalmazott oldószer előnyösen lehet ketonos, pl. acélon, metil-etil-keton vagy dietil-keton; amidos, pl. formamid, DMF vagy N,N-dimetilacetamid; alkoholos, pl. metanol vagy etanol; víz; vagy a felsoroltak közül többnek az elegye. Ha pedig a reakcióelegyben fém-hidrid van jelen, az 10 oldószer előnyösen éteres. Ha szervetlen bázist alkalmazunk a reakcióelegyben, a reakció hőmérséklet általában 0 °C és az oldószer forráspontja közötti; ha fém-hidridet alkalmazunk, a reakció hőmérséklet általában 15 — 78 °C és + 60 °C közötti. A kiindulási anyagok mólaránya nem kritikus: általában az (1 —a) általános képletű kiindulási anyag egy móljára számítva az Rj’-hal általános képletű halogénszármazék mennyisége 1 és 5 20 mól közötti. A céltermék elkülönítése és tisztítása a 2. eljárásban már tárgyalt módon végezhető. 4. eljárás (4. folyamatábra) A folyamatábra képleteiben Rlt R2, X, A, Zj 25 és Z2 jelentése az (I) képlethez már megadott, ív és hal jelentése az 1 — (2). eljáráshoz már megadott. A 4. eljárásban (IC —b) általános képletű 6- -alkoxi- vagy 6-szubsztituált-merkaptoszármazé- 30 kokat állítunk elő oly módon, hogy a megfelelő (IC —a) általános képletű 6-hidroxi-, illetve 6- -merkaptoszármazékot a megfelelő R^-hal általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk. A 4. eljárásban a reakciófeltételek választha 35 tók az 1 —(2) eljáráshoz, illetve a 3. eljáráshoz megadott módon. 5. eljárás (5. folyamatábra) A folyamatábra valamennyi képletében a 5 szimbólumok jelentése a már megadott. Az 5. eljárás redukciós reakció: a megfelelő (IE) általános képletű 6-aminoszármazék célterméket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (ID) általános képletű 6-nitroszármazék kiindulási anyagot redukáljuk a 6-helyzetben. A redukciónál alkalmazhatunk nátrium-hidroszulfitot, nátrium-szulfidot vagy hasonló szert, továbbá fémet, pl. vasat, cinket, ónt vagy hasonlót, sav jelenlétében. Ebben a redukciós reakcióban kerülendő mind a túl nagy hőmérséklet, mind az erősen savas reakciófeltétel: kerülendő a sav nagy koncentrációjú jelenléte a reakcióelegyben; erősen savas körülmények között az (ID) általános képletű vegyület valamely funkciós csoportja, pl. egy halogénatom vagy benzilcsoport könnyen redukálódhat, lehasadhat. Ebben a reakcióban általában előnyös aprotikus oldószer alkalmazása, amely lehet pl. metanol, etanol, n-propanol, ecetsav vagy víz, illetve ilyenek elegye. A reakció hőmérséklet ajánlott tartománya —10 és + 50 °C közötti. Többnyire a reakció enyhe lefolyású. Az 1. táblázat a jelen találmány szerint előállítható új vegyületekre ad példákat túlmenően a később ismertetendő előállítási példákban szereplő néhány (I) általános képletű vegyületen. A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése: n = normál; i = izo; sec = szekunder; Me = metil; Et= etil; Pr= propil; Bu= butil; Pen = pentil; Hex= hexil; Hep= heptil; Oct= oktil; Ph= fenil. 1. táblázat Rj N N O X Y NCH2 R2 Zi z2 Rt r2 X Y Zi z2 H Me Cl OEt 3-OEt 4-OMe H Me Br Oet 3-OEt 4-OMe H Me Cl OEt 3-O-n-Pr 4-OMe H Me Br OEt 3-O-n-Pr 4-OMe H Me Cl O-i-Pr 3-OEt 4-OMe H Me Br O-i-Pr 3-OEt 4-OMe H Me Cl O-i-Pr 3-C1 4-OMe H Me Br O-i-Pr 3-C1 4-OMe H Me Cl Cl 3-OEt 4-OMe H Me Br Cl 3-OEt 4-OMe H Me Cl OEt 3-n-Pr 4-OMe H Me Cl OEt 3-O-n-Bu 4-OMe H Me Br OEt 3-O-n-Bu 4-OMe H Me Cl OEt 3-O-n-Pen 4-OMe H Me Br OEt 3-O-n-Pen 4-OMe H Me Cl OEt 3-0(CH2)2Ph 4-OMe H Me Br OEt 3-0(CH2)2Ph 4-OMe Et Me Cl OEt 3-OEt 4-OMe 6
