198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B 2 Az 1. folyamatábra képleteiben Rt, R2, X, Zj és Z2 jelentése az (1) képlethez már megadott; Ya jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoporl, -OR4, ahol R4 jelentése az (I) képlethez megadott, vagy halogénatom. Az 1. eljárás abban áll, hogy egy (U) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonszármazékot reagáltatunk egy (III) általános képletű benzil-aminszármazékkal vagy annak savas sójával inert oldószerben, adott esetben dehidro-halogénezö szer jelenlétében: az így kapott vegyület az (I) képlet részképletét képező (IA) általános képletű, ahol a 6-helyzetű Ya szubsztituens jelentése a már megadott. Az 1. eljárásban melléktermékként képződik egy (VA) általános képletű vegyidet is (a szimbólumok jelentése a már megadott); ez az (IA) általános képletű vegyidet helyzeti izomerje, a benzil-aminocsoport ebben a 4-helyzetű. Az (IA), illetve (VA) képletű reakciótermékek kitermelési aránya elsődlegesen az alkalmazott oldószer polárosságának függvénye. Ha erősen poláros oldószert alkalmazunk, a találmány szerint előállítani kívánt (IA) általános képletű vegyidet kitermelése lesz nagy, ha viszont az oldószer csak enyhén poláros, pl. benzolt, toluolt vagy hexánt alkalmazunk, a melléktermék, az (VA) általános képletű vegyület kitermelési aránya megnő. Ezért valamely (1A) általános képletű céllermék akkor állítható elő jó kitermeléssel, ha az alkalmazott oldószer éteres, pl. telrahidrofurán (THF) vagy 1,4-dioxán, illetve amidos, pl. formamid, N.N-dimetil-formamid (DMF), N,N- dimetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon, továbbá acelonilril, dimelil-szulfoxid (DMSO), alkoholos oldószer, pl. metanol, etanol vagy propanol; szerves amin, pl. piridin vagy trielil-amin; víz; vagy a felsoroltak közül többnek az elegye. Az (IA) általános képletű 5-benzil-amino izomer célterméket a mindkét (4-benzil-amino-, illetve 5-benzil-amino-) helyzeti izomert tartalmazó reakcióé légyből könnyen elkülöníthetjük a szerves szintézisben szokásos valamely hagyományos módszerrel: így pl. frakcionált átkristályosítás vagy a különféle szilikagéles kromatografáló eljárások valamelyikének alkalmazásával. A reakció lezajlása közben keletkező hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid lekötése céljából előnyösen dehidro-halogénező szert adunk a reakcióelegyhez. Ennek a szernek a megválasztása nem kritikus, bármilyen szer alkalmazható, amely képes a keletkező hidrogén-halogenid lekötésére és ugyanakkor nincs káros kihatással a reakció lefolyására. Alkalmazható egyebek között valamely szervetlen bázis, pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, vagy szerves bázis, pl. N,N-dimetil-anilin, N,N-dielil-anilin, trimetil-amin, trietil-amin vagy piridin. A keletkező hidrogén-halogenid lekötése céljából továbbá feleslegben alkalmazhatjuk a (III) általános képletű benzil-aminszármazék kiindulási anyagot, ami sokszor nagyon kedvező eredményt ad. A reakció hőmérséklet 10 ®C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti lehet. A kiindulási anyagok mólaránya nem kritikus: előnyösen a (II) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonszármazék kiindulási anyag egy móljára számítva a (III) általános képletű benzil-aminszármazék kiindulási anyag mennyisége 1 és 10 mól kzötti: általában az 1,2 — 5 mólarány megfelel. Az egyik kiindulási anyagot, a (II) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonszármazékot gyakran hagyományos módon állíthatjuk elő, továbbá alkalmazhatjuk az alábbiakban tárgyalt, önmagában ismert szerves reakciót. A (Ha) általános képletű kiindulási anyag, vagyis olyan (II) általános képletű kiindulási anyag, amelynél Ya jelentése hidrogénatom, a már idézett (e), illetve (f) forrásokban leírt módon állítható elő. Olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél Ya jelentése nitrocsoport ) az 1 —(1). folyamatábrán: (lib)] a megfelelő (Ila) általános képletű vegyületből állítható elő, az 1 —(1) eljárással, amely eljárást már ismertették az elővizsgálat után közzétett 1299/1967., illetve 20096/1969. sz. japán szabadalmi bejelentésekben. 1 - (1) eljárás [1 — (1). folyamatábra) A képletekben R| és X jelentése az (I) képlethez már megadott. A (He —1) és (IIc — 2) általános képletű vegyületekel (amelyeknél Ya jelentése aminocsoport) előállíthatjuk az elővizsgálat után közzétett 5298/1969. sz. japán szabadalmi bejelentésben leírt módon vagy úgy, hogy egy 6- amino-4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonszármazékot, amelynek Rrszubsztituense t-butil-csoport, ásványi savval, pl. hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, illetve szerves savval, pl. trifluor-ecetsawal vagy metánszulfonsawal kezelünk a 2- -helyzetű t-butil-csoport lehasítása céljából. Az 1 — (2). folyamatábra szerinti eljárással könnyen állíthatjuk elő a (lid -1) és (Ild - 2) általános képletű vegyüleleket, amelyeknél Ya jelentése hidroxilcsoport, valamint a (Ild —3) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Ya jelentése alkoxiesoport. 1 - (2) eljárás 11 — (2) folyamatábra] Általában a 6-hidroxi-4,5-dihalogén-piridazinonszármazékot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely hidrazinszármazékot, illetve annak savas sóját egy dihalogén-maleinsavanhidriddel gyűrűzáró kondenzációs reakciónak vetünk alá. Olyan vegyületet pedig, amely a 2-helyzetben szubsztituált, úgy állíthatunk elő, hogy az említett módon előállított (Ild-2) általános képletű vegyületet alkalmazzuk köztitermékként. Az 1 —(2) folyamatábra képleteiben Rj és X jelentése az (I) képlethez megadott, Rj’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 — 4 szénatomos alkilcso'port vagy 2-propenilcsoport, R4’ jelentése is a már megadott (abban különbözik R4 jelentésétől, hogy nem lehet hidrogénatom), hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és M jelentése alkálifém. Az előbb említett eljárásváltozat előnyös a reakció hatékonysága szempontjából, míg az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
