198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B 2 mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott enyhén sárgás, viszkózus olajos anyagot dietiléter és n-hexán elegyéból kristályosítjuk: így a cím szerinti vegyüietból 158 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 77 5 — 78 °C NMR í: 6,75 (3H, s); 5,0-4,6 (3H, m); 4,60, 4,40 (mindkettő 2H, q); 3,93 (2H, t); 3,81 (3H, s); 1,84 (2H, hexalett); 1,35, 1,29, 1,04 (mindhárom 3H, t). ír (vmax cm'1): 3280,1625,1605,1530. MS (m/ej: 395(M + ), 360,179(100%), 137. (B) A 4. példa szerint készített 300 mg 2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (24. sz. vegyidet) feloldunk 6 ml vízmentes etanolban, majd hozzáadunk 160 mg nátrium-etoxidot. Az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben tíz percen át enyhén forraljuk, majd lehűtjük, ezután jeges vizet töltünk a reakcióelegyhez, majd az elanol zömét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot előbb 1 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel, végül telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk és a maradékként kapott olajos anyagot szilikagéles vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, előhívóként benzol és elilacetát 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva: így a cím szerinti vegyületből 300 mg-ot kapunk, amely termék fizikai tulajdonságai, továbbá NMR, IR és MS mutatói megegyeznek az (A) módszer alkalmazásával kapott céltermékével. 10. példa 4,6-diklór- 5- (3- n- propoxi-4- metoxi-benzil-amino)-3(2H)-piridazinon előállítása {71. sz. vegyület, 71. képlet] 997 mg 4,5,6-triklór-3(2H)-piridazinont, 3,20 g 3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amint és 30 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben két órán át forralunk, majd az. etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a kapott maradékhoz hígított hidrogén-kloridot öntünk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kideszlilláljuk és a maradékként kapott világosbarna viszkózus olajos anyagot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának: a benzol és etilacetát 2,5:1 térfogatarányú oldatelegyével eluált második frakciót elkülönítjük: színtelen szilárd anyagot kapunk. A terméket metanol és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületből 513 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 181 —183 •c. NMR (COCI3 + DMSO-dé) 6: 12,72 (1H, széles s); 6,79 (3H, s); 6,0-5,6 (1H, m); 4,78 (2H, d); 3,91 (2H, t); 3,79 (3H, s); 1,80 (2H, hexalett); 1,02 (3H, t>. MS {m/e]: 357(M + ), 322,179 (100%), 137. 11. példa 2-etil4,6-diklór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-3(2H)-piridazinon előállítása (62. sz. vegyület, 62. képlet] (A) A 10. példa szerint előállított 4,6-diklór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-3(2H)-piridazinont (71. sz. vegyület), 0,2 ml etil-jodid )t, 116 mg vízmentes kálium-karbonátot és 10 ml metil-etil-ketont tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben egy órán át forralunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékba vizet öntünk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljjuk és a kapott világossárga viszkózus olajos anyagot dietiléter és n-hexán oldatelegyéből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 139 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 101 —103 °C. NMR í: 6,83 (3H, s); 4,80 (3H, széles s); 4,12 (2H, q); 3,96 (2H, t); 3,84 (3H, s); 1,86 (2H, hexalett); 1,34,1,05 (mindkettő 3H, t). MS [m/e]: 385(MV), 350, 179(100%), 137. (B) 2-etil-4,5,6-triklór-3(2H)-piridazinont, 1,20 g 3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amint és 20 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben három és fél órán át forralunk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az etanolt és vizet öntünk a kapott maradékhoz. Az elegyet etil-acetáttal extraháljul, az extraktumot előbb hígított hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a kapott világosbarna viszkózus olajos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 15:1 térfogatarányú oldatelegyét alkalmazva; így a cím szerinti vegyületből 277 mg-ot kapunk, amely termék fizikai tulajdonságai és NMR és MS mutatói megegyeznek az (A) módszer alkalmazásával kapott céltermékével. 12. példa 4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon előállítása [68. sz. vegyület, 68. képlet] Az R2. példa szerint készített 7,32 g 4,5-diklói-6-etoxi-3(2H)-piridazinont, 21,95 g 3-n-butoxi-4-metoxi-benzil-amint, 60 ml 1,4-dioxánt és 60 ml vizet tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben tizenöt órán át forralunk, majd az 1,4-dioxán zömét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és savanyítás céljából hígított hidrogén-kloridot adunk a maradékhoz. Ezután kloroformot adunk az elegyhez és azt erőteljesen rázzuk. A kristályos csapadékot kiszűrjük, a szűrlet kloroformos fázisát alávetjük folyadék elkülönítésnek, vízzel mossuk és nátrium-szülfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ki5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
