198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 1986% B 2 desztilláljuk és a kapott világossárga olajos anyagot n-propanol és di(izopropil)éter 1:9 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyülctből 10,48 g-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 117-118 *C. NMR í: 11,79 (1H, széles s); 6,76 (3H, s); 5,2- -4,8 (1H, m); 4,80, 4,71 (2H, d); 4,19 (2H, q); 3,96 (2H, t); 3,81 (3H, s); 2,1 - 1,3 (4H, m); 1,32, 0,97 (mindkettő 3H, t). MS|m/ej: 381(M + ),346, 193(100%), 137. 13. példa 4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6- -szek-butoxi-3(2H)-piridazinon előállítása |88. sz. vegyület, 88. képlet] Az R4. példa szerint előállított 2-(2-trimetil-&zilil-etoxi-meiil)-4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-szek-butoxi-3(2H)-piridazinont, 1,46 ml tclra(n-butil)-ammónium-fluoridot (1M THF-oldat) és 5 ml 1,2-dimetoxi-etáni tartalmazó elegye t visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben három órán át forralunk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert és a kapott maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot kétszer mossuk 1 n hidrogén-kloriddal, majd egyszer mossuk vízzel és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a kapott sötétbarna olajos anyagot szilikagéles vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, előhívóként etil-acetátot alkalmazva; világossárga szilárd anyagot kapunk, amelyet kloroform és dietiléter elegyéből kristályosítunk; a cím szerinti vegyidéiből 50 mg-ot kapunk enyhén sárgás kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 130,5 — 132 °C. NMR spektrum (COCl3 + DMSO-db) S: 11,70 (1H, s); 6,70 (3H, s); 5,02 (2H, m); 4,81, 4,74 (2H, d); 4,05 (2H, q); 3,82 (3H, s); 1,50 (9H, m); 1,00 (2H, m). MS [m/e]: 381 (M +), 346,165(100%). 14. példa 4-klór-5-(3,4-d:metoxi-benzil-amino)-6-n-propil-merkapio-3(2H)-piridazinon előállítása [92. sz. vegyidet, 92. képlet] Az R5. példa szerint készített 256 mg 2-(2-trimetil-szilil-ctoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-n-propil-merkapto-3(2H)-piridazinont, 3 ml tetra(n-butil)-ammónium-fluoridot (1M THF-oldat) és 1,5 ml DMF-t tartalmazó oldatot 150 °C hőmérsékleten három órán át keverünk, majd a reakcióelegyhez adunk 1 n hidrogén-kloridos vizes oldatot és a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot előbb vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldalával mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagéles vékonyrétegkromatográfíával tisztítjuk, előhívóként benzol és etil-acctát egyenlő (1:1) térfogatarányú elegyét alkalmazva; a cím szerinti vegyületből 39 mg-ot kapunk világossárga szilárd anyag alakjában. A terméket etil-acetát, dietiléter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így enyhén sárgás kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 129-130 ®C. NMR s: 6,73 (3H, s); 5,1-4,4 (3H, m); 3,81 (6H, s); 2,97 (2H, t); 2,1 -1,4 (2H, m); 0,98 (3H, «) MS |m/e]: 369(M + ), 334, 165, 151(100%). 15. példa 4-klcr-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon-nátriumsó [105. sz. vegyidet] 800 mg 4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)- 6-etoxi-3(2H)-piridazinont (68. sz. vegyidet), amelyet a 12. példa szerint állítottunk elő és 99,1 mg (93%-os) nátrium-hidroxidot 4 ml desztillált vízben melegítéssel oldunk, majd előbb 1,4-diaxánnal, azután benzollal történő azeotropos Jesztillációval víztelenítjük az oldatot. A benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékként nyers kristályok alakjában kapott terméket 5 ml acetonitrilben keverés közben néhány percig forraljuk, majd forrón történő szűréssel ismét elkülönítjük. Az így tisztított kristályos terméket csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 812 mg cím szerinti nátriumsót (az elméleti hozam 96,0%-a) kapunk fehér kristályok alakjában; op.: 256 — 2616C. lr (KDr). »/max 3400, 1590, 1600 cm'1 MS (m/e): 403 (M + ), 193(100%), 137. 16. példa 4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon-káliumsó [106. sz. vegyület] 800 mg 4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-eloxi-3(2H)-piridazinonból (68. sz. vegyület), amelyet a 12. példa szerint állítottunk elő, 152,1 ng (85%-os) kálium-hidroxiddal és 4 ml desztillált vízzel, a 15. példában leírt eljárással 845 mg cím szerinti káliumsót (az elméleti hozam 96,1%-a) kapunk gyengén sárgás kristályok alakjában; op.: 200 — 206 °C. Ír (KBr). »/max3350, 1600, 1550 cm'1. MS (m/e): 419 (M + ), 193(100%), 137. 17. példa 4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon-lítiumsó [107. sz. vegyület] 800 mg 4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinonból (68. sz. vegyület), amelyet a 12. példa szerint állítottunk elő, 101,8 mg (95%-os) lítium-hidroxid-monohidráttal és 4 ml desztillált vízzel, a 15. példában leírt eljárással 778 mg cím szerinti lítiumsót (az elméleti hozam 95,8%-a) kapunk, gyengén sárgás kristályok alakjában; op.: 227- 236 °C. ír (KDr). »/max 3350,1600,1515 cm'1. MS (m/e): 387 (M + ), 193(100%), 137. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
