198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B 2 fyet visszafolyaló hűtő alkalmazásával, keverés őzben forralunk másfél órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk. A maradékként kapott olajos anyagot dielilélert és n-hexánt tartalmazó oldatelegyből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 435 mg-ot kapunk sárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 82,5 - 84 °C. NMR e: 6,80 (3H, s); 6,63 (1H, széles t); 5,25 (1H, heptalett); 4,69 (2H, d); 3,94 (2H, t); 3,83 (3H, s); 1,85 (2H, hexalett); 1,38 (6H, d); 1,04 (3H, t). MS (m/ej: 410(M + ), 375,179(100%), 137. 6. példa 2-(2-propenil)-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon (26. sz. vegyidet, 26. képlet] A 2. példa szerint előállított 400 mg 4-klór-5- -(3-n-propoxi-4-meloxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (22. sz. vegyidet), 820 mg -allil-bromidol, 937 mg vízmentes kálium-karbonátot és 25 ml metil-etil-ketont tartal mazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk másfél órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 85:15 lérfogalarányú oldatelegyél alkalmazva; így a cím szerinti vegyületből 394 mg-ot kapunk sárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 62,5 — 64 °C. NMR s: 6,81 (3H, s); 6,59 (1H, széles t); 6,1- -4,4 (7H, m); 3,95 (2H, t); 3,85 (3H, s); 1,84 (2H, hexalett); 1,02 (3H, t). MS [m/e]: 408(MV), 373, 179(100%), 137. 7. példa 2-etil-4-bróm-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon [32. sz. vegyület, 32. képlet] 4-bróm-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon (29. sz. vegyület) kiindulási anyagból a 3. példa szerint előállított 280 mg 4-bróm-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-amino-3(2H)-piridazinon (30. sz. vegyület), 0,29 ml etil-jodidot, 487 mg vízmentes kálium-karbonátot és 15 ml metil-etil-ketont tartalmazó elegyel visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk két órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és az így kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott maradékot szilikagéles vékonyrétegkromalográfiának vetjük alá, előhívóként kloroform és metanol 9:1 érfogatarányú oldaté legyét alkalmazva. Az így kapott olajos anyagot dietiléler és n-hexán oldatdegyéből kristályosítjuk: így a cím szerinti vegyületből 180 mg-ot kapunk világossárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja'' 108- -110,5 °C. NMR 6: 6,78 (3H, s); 5,1-3,8 (9H, m); 3,80 (3H, s); 2,0- 1,4 (4H, m); 1,25, 0,95 (mindkettő m, t). MS [m/e]: 424(M + ), 345, 193(100%), 137. A cím szerinti vegyülelet úgy is előállíthatjuk, hogy a 31. sz. vegyületet, a 2-etil-4-bróm-5-(3-npropoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)piridazinont a 3. példa szerinti redukciónak vetjük alá. 8. példa 2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-hidroxi-3(2H)-piridazinon előállítása [43. sz. vegyület, 43. képlet] Az RÍ. példa szerint előállított 523 mg 2-etil-4,5-diklór-6-hidroxi-3(2H)-piridazinont, 1,71 g 3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amint, 15 ml 1,4-dioxant és 15 ml vizet tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben huszonnégy óráo át forralunk, majd hozzáadunk 1,71 g 3-n-propoxi-4-meloxi-benzil-aminl és további két napon át rcagáltatjuk egyező feltételek között. A reakcióelegyet. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a kapott maradékhoz hígított hidrogén-kíoridot adunk. Az elegyet etil-acetáltal extraháljuk, az extraktumot előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott sárga olajos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluensként benzol és etil-acetát 1:2 térfogatarányú oldatelegyét alkalmazva, enyhén sárgás olajos anyagot kapunk, amelyet etil-acetát és dietiléter elegyéből kristályosítunk; így a cím szerinti vegyületből 418 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 73 — 74 °C. NMR 6: 7,79 (1H, széles s); 6,79 (3H, s); 5,4-5,0 (1H, m); 6,9-6,4 (2H, m); 3,92 (2H, t); 3,81 (3H, s); 1,82 (2H, hexalett); 1,17, 1,01 (mindkettő 3H, t). MS [m/e]: 367(M + ), 332,179(100%), 137. 9. példa 2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon [50. sz. vegyület, 50. képlet] (A) A 8. példa szerint készített 184 mg 2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-hidroxi-3(2H)-piridazinont (43. sz. vegyület), 156 mg etil-jodidot, 207 mg vízmentes káliumkarbonátot és 15 ml metil-etil-ketont tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben két órán át forralunk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert és a kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet etilacetáltal extraháljuk, az extraktumot előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
