198695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív benzimidazol, benzoxazol és benztiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 b) N-[2-(l H-2-Benzimidazoli]-tiometi]}-fenil]-2,4,6- -trimetil-fenil-szulfonamid Az a) művelet termékét (4,06 g) és 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-tiont (1 *9 g) vízmentes kálium-karbonáttal (2,1 g) 3 órán át keverünk vízmentes dimetil-formamidban (70 ml). A reakdóelegyet vízbe öntjük és a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel jól átmossuk és megszárítjuk. Bamássárga por alakjában 4,39 g várt terméket kapunk, olvadáspont 202-203 °. c) 2-(lH-2-Benzimidazolil-tiometil)-benzolamin A b) művelet termékét (3,87 g) és anizolt (4,83 ml) keverés közben, szobahőmérsékleten metánszulfonsawal (29 ml) kezelünk. A mélyvörös reakdóelegyet 27 óráig keverjük, lassan fölös mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot „flash’’-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/etil-acetát (4:1) eluenst használva. 1,43 g várt terméket kapunk világosbarna szilárd anyag formájában, olvadáspont 270 ° (139°-on megolvad és ismét megszilárdul). d) 2-(lH-2-Benzimidazolil-szulfinil-metil ^benzolamin A c) művelet termékét az 1. példa b) lépése szerint oxidáljuk. Átkristályosítás (etanol) után a címben megadott vegyületet kapjuk pelyhes színtelen szilárd anyagformájában, olvadáspont 177 0 (bomlás). 6. példa 2-(lH-2-Benzimidazolil-szül finil-me til)-N-ciklohexil-N-metil-benzolamin a) 2-(N-Ciklohexil-N-metil-amino)-benzaldehid o-Fluor-benzaldehidet (8,68 g) és N-metil-ciklohexil-amint (11,9 g) kálium-karbonátot tartalmazó (14,49 g) dimetil-formamidban (70 ml) öt és fél órjn át keverd és visszafolyatás közben fonalunk. A lehűlt reakdókeveréket híg sósavoldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk. A vizes réteget elválasztjuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 11,8 g alcímben megadott vegyületet kapunk. MS: M’ 217, BP 174. b) 2-(N-Ciklohexil-N-metil-amino)-benzol-metanol Az a) művelet termékét a 3. példa b) lépése szerint redukálva az alcímben megadott vegyületet kapjuk. MS; M+219, BP 148. c) 2-(l H-2-Benzimidazolil-tiometil)-N-dklohexil-N-metil-benzolamin A b) művelet termékét a 3. példa lépése szerint az alcímben megadott vegyületté alakítjuk át, olvadáspont 156-166°. d) 2-(l H-2-Benzimidazolil-szulfmil-metil>N-ciklohexil-N-metil -benzolamin A c) művelet termékét az 1. példa b) lépése szerint a címben megadott vegyületté alakítjuk át, olvadáspont 132-133 °. 7. példa 2-(5,6-Dietoxi-l H-benzimidazol-2-il-szulfinil-metil)-N,N-dietil-benzol-amin a) 1,2-Dietoxi-benzol 1,2-Dihidroxi-benzolt (22 g. 0,2 mmól) dimetil-formamidban (300 ml) kálium-karbonáttal (0,5 mmól, 69 g) nitrogén atmoszférában kezelünk, majd jód-etánt (0,5 mmól, 78 g, 40 ml) adunk hozzá, és a reakdóelegyet egy éjszakán át 25 °-on nitrogén atmoszférában keverjük. A reakdóelegyet vízbe öntjük (1,5 1), megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk (5x), szárítjuk és bepároljuk, így kristályos szilárd termékként az alcím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 41—42 °. b) 1.2-Dietoxi-4,5-dinitrobenzol Az a) lépés termékét (50 g)kb. 7 perc alatt 60%-os vizes salétromsavhoz (437 ml) adjuk, keverés közben. A hőmérsékletet hirtelen emeljük, ekkor sárga szilárd anyag képződik. A reakdóelegyet másfél óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe (2 1) öntjük és leszűrjük. A szilárd anyaghoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, leszűrjük, vízzel mossuk (1 1) és etanolból átkristályosítjuk. Így az alcím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 104- - 106°. c) 5,6-Dietoxi-lH-benzimidazol-2-tiol A b) lépés termékét (38 g, 0.148 mmól) vízmentes dimetil-formamidban (600 ml) hidrogénezzük 3 x 105 Pa nyomáson 10%-os Palládium-C katalizátoron (3.8 g) A katalizátort nitrogén légkörben leszűrjük. A szűrletet széndiszulfiddal (100 ml, 126 g, 1.65 mmól) kezeljük és nitrogén atmoszféra alatt 18 óra hosszat 65°-os hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban desztilláljuk. A szilárd maradékot éterrel feliszapoljuk, így az alcím szerinti vegyületet szürke kristályos porként kapjuk. Op.: 250 ° felett. MS: M+ 238. d) 2-(N,N-Dietil-amino)-benzaldehid 2-Fluor-benzaldehidből (24,7 g), kálium-karbonátból (34.5 g). dietil-aminból (45 ml) és N-metil-pirrolidonbó! (90 ml £ álló reakdóelegyet keverés közben melegítünk. 120 -on 40 órán át. A reakdóelegyet vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk szárítjuk, betöményítjük, így sötét folyadékot kapunk. Ezt a folyadékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 27 g 2-N,N-dietil-amino-benzaldehidet kapunk (f.p.: 908 1,5 x 102 Pa nyomáson). e) 2-(Dietil-amino)-benzol-metanol A d) lépés termékét (4,5 g, 25,4 mmól)etanolban (100 ml) NaBth gyel (30 mmól, 1,14 g) kezelünk 25°-on egy éjszakán át. Hígított sósav-oldatot (20 ml) adunk hozzá, és 15 perc múlva az etanolt bepároljuk, a maradékot meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, így az alcím szerinti terméket kapjuk (MS: M* 179). f) 2-(5,6-Dietoxi-l H-benzimidazol-2-il-tiometil)-N,N-dietil-benzolamin Az e) lépés termékét (7,5 g, 41,8 mmól) CHjQjben (100 ml) jéggel hűtjük és SOClj-vel (60 mmól, 7,14 g. 4,38 ml) kezeljük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakdóelegyet egy éjszakán át 25 °-on hagyjuk, majd vákuumban 35 -on desztilláljuk. A maradékot vízmentes dimetil-formamidban (120 ml) oldjuk. Az oldat felét a c) lépés termékéből (4,879 g, 20 mmól), vízmentes dimetil-formamidból (25 ml) és kálium-karbonátból (50 mmól, 6,9 g) álló reakaóelegyhez adjuk. Az elegyet 25°-on 48 óra hosszat keverjük, vízbe (800 ml) öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel jól átmossuk és szárítjuk. A 198.695 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
