198695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív benzimidazol, benzoxazol és benztiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 gráfiával tisztítunk. Petroléter (f.p.: 40-60°)/éter (3:1). oldoszerelegy eluenst használva alacsony olvadáspontú szilárd termékként az alcím szerinti vegyületet kapjuk (4,7 g, 67%-os hozam), m/e 147 (alapcsúcs). ii) 1,2,3,4-Tetralúdro-l ,6-dimetil -lanolin 6-Metil-tetraliidro-kinolint (3,8 g, 25,8 mmól) vízmentes metilén-kloridban (75 ml) trimetil-oxónium-fluor-boráttal (5,2 g, 3,5 mmól) kezelünk és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Areakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátba öntjük és a szerves réteget lehajtjuk. A vizes réteget CHQ3-mal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amelyet „flash'-kromatográfiával tisztítunk. Petroléter (f.p.. 40—60°)/éter (5:1) eluenst használva az alcím szerinti vegyületet kapjuk, világos sárga olajként. m/z 161 (MW= alapcsúcs), 160, 146, 145, 144, 131, 117,91,77. b) 1,2,3,4-Tetrahidro-8-hidroxi-metil-l ,6-dimetil-kinolin Az a) művelet termékét (1,5 g, 7,94 millimól) etanolban oldjuk és keverés közben, szobahőmérsékleten, 10 perc alatt, részletekben nátrium-bór-hidridet (300 mg, 7,94 millimól) adunk hozzá. Az elegyet még 20 percig keverjük, vízbe öntjük és etü-acetáttal extraháljuk (3x). Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk (2x), szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. Az alcímben megnevezett vegyületet kapjuk 1,41 g (93%) viszkózus halványsárga olaj alakjában. m/z (mono-TMS-származék) 263 (móltömeg), 248 (alapcsúcs), 172, 73. c) 1,2.3,4-Tetrahidro-8-klór-metil-l ,6-dimetil-kinolin-hidroklorid A b) művelet termékét (1,4 ,g, 7,33 millimól) benzolban (100 ml) oldjuk és részletekben, hideg vízfürdőn, keverés közben tionil-kloridot (0.8 ml, 1,31 g, 11 millimól) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (2 óra), majd 50 °C-on melegítjük (1 óra). Utána ismét lehűtjük és éteres sósavoldattal kezeljük (2 ml), majd szárazra pároljuk. A kapott barna szilárd anyagot éterrel eldörzsölve és leszűrve az alcímben megadott vegyületet kapjuk 1,73 g (96%) halványbama szilárd anyag formájában. m/z 209/11 (móltömeg), 174 (alapcsúcs), 158, 145,131,119,91. d) 2-(l ,2,3,4-Tetrahidro-l ,6-dimetil-kinolin-8-il-metil-tio)-l H-benzimidazol A c) művelet termékét az 1. példa a) lépése szerint az alcímben megadott vegyületté (olvadáspont 85- -88 °, bomlás) alakítjuk át. e) 2-(l ,2,3,4-Tetrahidro-l ,6-dimetil-kinolin-841- -metil-szulfinil)-l H-benzimidazol A d) művelet termékét az 1. példa b) lépése szerint a címben megadott vegyületté (olvadáspont 112-113 °)alakítjuk át. 4. példa 3-(lH-2-Benzimidazolil-5zulfinil-metil)-N.N-dimetil-2-piri dinamin a) Etil-2-dimetil-amino-3-piridinkarboxilát Etil-2-klór-3-piridin-karboxilátot (14,9 g) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) 0°-on, keverés közben dimetil-aminnal (15 ml) kezelünk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 20 órát keverjük. Az oldószert lepároljuk és a terméket etil-acetáttal (400 ml) extraháljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (100 ml) és sóoldattal (100 ml) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a terméket „Kugelruhr” készülék segítségével desztilláljuk (légfürdő hőmérséklet 137 °, 146,63 Pa). 15,4 g alcímben megadott vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában. b) 2-Dimetií-amino-3-piridinmetanol Az a) művelet termékét (7,8 g^ vízmentes tetrahidrofuránban (150 ml oldjuk) és 0 °-on, keverés közben, fokozatosan lítium-alumínium-hidrid-oldatot (1M. 44,2 ml éteres oldat) adunk hozzá. A keveréket visszafolyatás közben egy és fél óráig forraljuk, majd jeges vizzel hirtelen lehűtjük. A terméket etil-acetáttal (500 ml) kivonjuk, sóoldattal (2x100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A terméket „Kugelruhr” készülékkel desztilláljuk (légfürdő hőmérséklet 105 °, 52,22 Pa). 5,65 g alcímben megadott vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. c) 3-Klór-metil-2-[N,N-dimetil-amino]-piridin-hidroklorid A b) művelet termékét (5,65 g) vízmentes diklórmetánban (100 ml) oldjuk és 0 °-on, nitrogéngáz alatt cseppenként tionil-kloridot (3,25 ml) adunk hozzá A reakd óele gyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd visszafolyatás közben másfél óráig forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a terméket toluollal azeotróposan desztilláljuk és éténél eldörzsöljük. A fehér szilárd maradék az alcímben megadott vegyület (7,16 g), olvadáspont 190—192°. d) 3 (1 H-2-Benzimidazolil-tiometil)-N,N-dimetil-2- -piri dinamin A c) művelet termékét [az 1. példa a) lépése szerint] az alcímben megadott vegyületté alakítjuk át (olvadáspont 106-109 °). e) 3-(lH-2 Benzimidazolil-szulfinilmetil)-N,N-di me til -2 - pi ri dina min A d) lépés termékét az 1. példa b) lépése szerinti módon a cím szerinti vegyületté alakítjuk (olvadáspont: 124—126 °). 5. példa 2(1 H-2-Benzimidazolil-szulfinil-metil)-benzolamin a) N-(2-Klór-metil-fenil^2,4,6-trimetil-benzolszulfonamid N-(2-Hidroxi-metil-fenil)-2,4,6-trimetil-benzolszulfonamidot (4,0 g) vízmentes diklór-etánban (80 ml) tionil-kloriddal (1,15 ml) kezelünk keverés közben, szobahőmérsékleten. A reakdóelegyet 5 órán át keverjük, ismét tionil-kloridot (0,1 ml) adunk hozzá és a keverést éjszakán át folytatjuk. A reakdóelegyet vízbe öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal mossuk és a szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 4,06 g alcímben megadott vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában. 198.695 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
