198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ]98.(>88 meijei sóit önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Így például, az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy e vegyületeket valamely savval vagy valamely alkalmas ioncserélő reagenssel kezeljük. ' A találmány szerinti (I) általános képletű, sóképzésre alkalmas, és különösen bázikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket — az adott eljárástól és a reakciókörülményektől függően — szabad formában vagy sóik formájában állíthatjuk elő. Tekintettel az új (I) általános képletű vegyületek szabad formája és só-formája között fennálló szoros kapcsolatra, a fentiekben és a továbbiakban a szabad (I) általános képletű vegyületeken vagy ezek sóin értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve a szabad (I) általános képletű vegyületeket is értjük. i Az új (I) általános képletű vegyületeket, beleértve a sóképzésre alkalmas vegyületek sóit is, hidrátjuk formájában is előállíthatjuk, vagy pedig ezek tartalmazhatnak más, a kristályosításhoz használt oldószert is. Az új (I) általános képletű vegyületek - a kiindulási anyagoktól és az elvégzett műveletektől függően — lehetnek a lehetséges izomerek közül az egyik tiszta Izomer formájában, vagy pedig az Izomerek keverékei formájában, például az aszimmetriás szénatomok számától függően lehetnek tiszta optikai izomerek, például antipódok vagy az izomerek keverékei, például racemátok, diasztereoziomer-keverékek vagy racemát-keverékek. Az előállított diasztereomer-keverékeket és racemát-keverékeket az egyes összetevők fizikai-kémiai különbségei alapján, önmagában ismert módszerekkel, például frakdonált kristályosítás útján a tiszta Izomerekre, diasztereomerekre vagy iacemátokra választhatjuk szét. Az előállított enantiomer-keverékeket önmagában ismert módszerekkel választhatjuk szét a tiszta optikai antipódokra, például valamely, optikailag aktív oldószerből való átkristályosítás útján, egy királis adszorbensen való kromatografálás útján, alkalmas mikrooganizmusok segítségével, specifikus, immobilizált (hordozóhoz kötött) enzimekkel való hasítás útján, zárvány-vegyületek képzése útján, például királis korona-éterek alkalmazásával, amelynek során csak az egyik enantiomer képez komplexet, vagy pedig diasztereomer sókká való átalakítás útján, például oly módon, hogy valamely bázikus végtermék racemátját egy optikailag aktív savval, például karbonsavval, mint például borkősavval vagy almasavval, vagy pedig egy szulfonsawal, mint például kámforszulfonsawal reagáltatjuk, az így kapott diasztereomer-keveréket például az összetevők különböző oldhatósága alapján a tiszta diasztereoizomerekre választjuk szét, és ez utóbbiakból alkalmas szerekkel való kezelés után a kívánt tiszta enantiomereket felszabadíthatjuk. Előnyösen a biológiailag hatásosabb enantiomert különítjük el. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben különösen értékesnek nyilvánított vegyületekhez vezetnek. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek, illetőleg tautomerjelk vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazása - olyan vegyületek esetében, amelyek sóképző tulajdonságokkal rendelkeznek - gyógyászati szem- 5 pontból, elsősorban a nootróp hatás szempontjából hatékony hatóanyagokként. Ennek során az (I) általános képletű vegyületeket, előnyösen gyógyászati szempontból alkalmazható készítmények alakjában, az emberi vagy állati test megelőző és|vagy terápiás keze- 1f. lésére irányuló eljárásban különösen nootróp hatású anyagokként alkalmazhatjuk, pl. memóriazavarok kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket vagy 15 ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák, melegvérűeknek enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren át), mint például orálisan 20 (szájon át) vagy rektálisan (a végbélen át), vagy pedig parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolhatjuk, a készítményekben a hatóanyag önmagában vagy valamely, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében van jelen. A találmány szerinti új gyógyszerkészítmények pél- 25 dául körülbelül 109? és körülbelül 80% közötti, és előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 60% közötti menynyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az enterálisan vagy parenterálisan alkalmazott gyógyszerkészítmények lehetnek például dózisegység-formájú készítmények,mint pél«« dául drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák. E készítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldás! vagy fagyasztva szárítási eljárásokkal állítjuk elő. így például egy orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a szi- 35 lárd halmazállapotú vivőanyagokkal összekeverjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keverékből vagy granulátumból kívánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, pél- 40 dául a különböző cukrok, mint például a laktóz, szacharóz, mannit és szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint például a trikaldum-foszfát és a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsirizek, amelyek előállításához . _ kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőt használünk, továbbá a zselaton, tragakanta, metil-cellulóz és/vagy a polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítő-fajták, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított - polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sója, pélgQ dául a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban folyásszabályozó és csúsztatószerek, például szilídum-dioxid, talkum, sztearinsav és ennek sói; például magnézium-sztearát és a kaldum-sztearát, és/vagy a poHetUén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomomedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el, e célra töb- 55 bek között - adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-plrrolldont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazó - tömény cukor-oldatokat, alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószer elegyekkel készült lakk-oldatokat, továbbá a gyomomedvnek ellenálló bevonatok készítéséhez alkalmas cellulóz-készítmények,. 60 nlnt például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propÜ-me-8
