198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.688 til-cellulóz-ftalát oldatait használhatjuk. A tabletták vagy drazsé-bevonatok anyagához az azonosítás vagy a különböző hatóanyag-dózisok megkülönböztetése céljából szí- & néző, vagy festékanyagokat is keverhetünk. További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült, két részből álló kapszulák, valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítószerből, mint például glicerinből vagy szorbitból álló, zárt kapszulák. A két részből álló kapszulákban a hatóanyag granulátum formájában lehet jelen, például tötőanyagok, mint például laktóz, kötőanyagok, mint például keményítő-fajták, és/vagy csúsztatószerek, mint például talkum vagy magnézium-sztearát, és adott esetben stabilizálószerek kíséretében. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen -j g alkalmas folyadékokkal, péládul zsíros olajokkal, paraffin-olajokkal vagy cseppfolyós halmazállapotú polletilén-glikoual készült oldatok vagy szuszpenziók formájában van jelen, és e keverékek Is tartalmazhatnak stabiUzálószereket. Rektáüsan alkalmazható gyógyszerkészítmények pél- 20 dául a kúpok, amelyekben a hatóanyag egy kúp-alapanyaggal összekeverve van jelen. Kúpilapanyag céljaira alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin-szénlüdorgének, a polietilén-glikolók és a nagy szénatomszámú alkanolok. Alkalmazhatunk továbbá zselatinból készült rektális kapszulákat, 25 amelyekben a hatóanyag egy alapanyaggal összekeverve van jelen. Ilyen alapanyagként például a cseppfolyós halmazállapotú trigliceridek, polietilén-glikolok és paraffin-szénhidrogének jöhetnek számításba. Parenterális adagolásra elsősorban a vízoldható formában, például egy vízoldható só formájában levő ha- ^ tóanyag vizes oldatai alkalmasak, toyábbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ezek előállításához alkalmas Úpoflí oldószereket vagy vivőanyagokat, például zsíros olajokat, mint például szezam-olajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint 35 például olajsav-e Ül-észtert vagy triglicerideket használunk, továbbá a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek a viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizálószereket is tartalmaznak. A hatóanyag dózisa a melegvérű állat fajától, életko- 40 rától, egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függő. Normális esetben egy körülbelül 75 kg testsúlyú melegvérű napi orális dózisa körülbelül 20 mg és körülbelül 500 mg, és különösen körülbelül 25 mg és körülbelül 250 mg között van, e dózist előnyösen több, egymásközt azonos súlyú részdózis formájában adjuk be. ^5 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A kitermelés az (I) általános képletű vegyületeic vagy tautomeijeik és/vagy sóik találmány szerinti eljárással való előállítása sorín mindvégig az cn elméleti érték kb. 20 és kb. 80%-a között helyezkedik el, hacsak mást nem tüntetünk fel. Semmiképpen sem zárható ki azonban annak a lehetősége, hogy a találmány szerinti eljárás optimalizálása során a kitermelési értékek még javíthatók. ce 1. példa 3 g (63 mmól) nátrium-hidrid 50%-os, ásványi olajjak készült diszperzió) 300 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 18 g (49 mmól) N-[(5-metoxi-benzoclklobuten-l-ilVmetil]4mino-di(3- -propionsav)-dietil-észter 100 ml toluollal készült oi- 60 datát. Ezután a reakclóelegyet keverés közben körülbelül 110 °C belső hőmérsékletre melegítjük, és eközben a keletkező etanolt ledesztilláljuk. Utána hagyjuk a reakclóelegyet lehűlni, majd eíil-acetáttal hígítjuk, és keverés közben hozzáadunk 100 ml vizet. A szerves részt leválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, és etanolos sósav-oldat segítségével sósavas sóvá alakítjuk. A terméket etanolból kristályosítva 4-lüdroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l 41 )-metil]-1,2,5,6-tetrafűdro-piridín-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, illetve l-[(5-metoxi-benzocikIobuten-l-iI)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etll-észter-hidroldoridot kapunk, op.: l8l-182 °C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 123 g (752 mmól) 5-metoxi-benzociklobuten-141- -metil-amln - amelyet 5-metoxi-benzociklobuten-l-karbonsavnitril lítium-alumlniumhidriddel végzett redukciójával állíthatunk elő - 1100 ml etanollal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 245 ml (2,26 mól) akrilsav-etil-észtert, majd az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Utána az oldószert vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így megtisztított terméket etanolos sósav-oldat segítségével sósavas sóvá alakítjuk. Ily módon N-[(5-metoxi-benzoxiklobuten-141) -medl]-iinino-di-(3-propIonsav)-dietil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 96 98,5 °C. 2. példa Az 1. oéldában leírttal analóg módon eljárva, és 3,6 g (74 mmól) nátrium-hidridbóT (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) és 19,2 g (57 mmól)N-[(5- -metoxI-benzocikIobuten-I41)-metil]-itnino-dí(3-propionsav)-dImetil-észterből kiindulva és oldószerként 300 ml toluolt használva 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3- -karbonsav-metihészter-hidrokloridot, illetve l-[(5- -metoxi-benzociklobuten-141)-medlj-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 114,2-116,4 °C. A kiindulási anyagot, az N-[(5-metoxi-benzo-ciklobuteon-1 -il)-metil]4mino-di(3-propionsav)-dimetil-észter-hidrokloridot (op.: 114-115,5 °C) az 1. példában leírttal analóg módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy 4,2 g (25 mmol) 5-metoxi-benzoxiklobuten-141-metil-amint 50 ml metanolban 6,8 ml (76 mmol) akrilsav-metil-észterrel reagáltatunk. 3. példa 11,7 g (33 mmrí) 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzoclklobuten-141)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-prldin-3-karbonsav-etil-észter hldrokloridot 300 ml etanolban, 1,2 g platina-oxid jelenlétében, 4.105 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A terméket etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva cisz-4-hidroxi-l-[(5-metoxl-benzociklobuten-l -il> -metílj-plpeiidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 156 -160 °C. 4. példa 10,6 g (33,4 mmrí) 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzo-9
