198688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidro-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hozzáadjuk 3,9 g (38 mmól) trietil-amln 10 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmrésékleten kevertetjük, végül a kicsapódott trietil-ammónium-ldoridot kiszűijük és a szűrletet jeges vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott olaj nyers metánszulfonsav-(6- -metoxi4ndan-l-il-metil)észterből áll, amelyet azonnal feldolgozunk. 59. példa 7 0 g (20 mmól) N,N-bisz(2-metoxikarbonil-etil)-N-(5-metoxi4ndan-241-metil)-amint 40 ml toluolban oldunk. Szobahőmérsékleten csepegtetéssel hozzáadjuk 0,6 g (25 mmól) nátrium-hidrid 20 ml toluollal elkészített oldatát, 15 perc alatt. A reakcióelegyet 3 órán át 80 °C-on kevertetjük. Végül toluol/metanol elegyet desztillálunk le belőle. A lehűlt maradékot jeges vízre öntjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Végül a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk és 2:1 dietil-éter :diklór-metán eleggyel kirázzuk. A szerves fázisokat telített nátriuni-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a kapott maradékot dietil-éterben felvesszük és éteres sósavat adagolunk hozzá, amíg az elegy pH-ja savassá válik. A kivált kristályos anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. így a tiszta 4-lüdroxi-l-(5-metoxi4ndan-2-il-metil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidrokloridot, illetve az l-(5-metoxi-indan-2- -il-metil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapjuk: o.p, 166-168 °C (kitermelés az elméleti érték 50%-a). Az N ,N-bisz(2-me toxikarbonil-etil)-N-( 5 -me toxi4ndan-2-il-metil)-amint pl. 6-metoxi4ndan-l-onbóI állíthatjuk elő, alfa-fémszármazék képzésével, klórhangyasav-metilészterrel 6-metoxi-l-oxo-indán-2-karbonsav-metilészter képződése közben való reagáltatással, az utóbbi vegyület 5-metoxi-lndán-2-karbonsav-meülészterré való hidrogénezésével, lítium-alumínium-hidriddel végzett — 5-metoxi4ndán-2-metanol képződéséhez vezető - redukcióval, ez utóbbi metánszulfonsavklorid/nátrium-azid együttesével végzett átalakításával, lítium-alumínium-hidriddel végzett Ismételt redukcióval és a kapott 5-metoxi-indan-241-metil-amin kétszeres moláris mennyiségű akrilsav-metilészterrel való reagáltatásával. ’ 60. példa 3,08 g (0,01 mól) l-(benzociklobuten-l41-metil)-1,2,5 .ó-tetraÍTidro-piridin-S-karbonsav^tilészterdiidrokloridot 180 ml etanolban oldunk és egy hidrogénező berendezésben az oldathoz 300 mg, 5% palládiumot tartalmazó szenet adunk. Szobahőmérsékleten és normál nyomáson 228 cm3 hidrogén felvételéig folytatjuk a hidrogénezést. Ezután a katalizátort kiszűrtük és a szűrletet vlzsugárszivattyú által létesített vá;uumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metán :dietil-éter elegyből kristályosítjuk át. 0,92 g (az elméleti érték 30%-ának megfelelő mennyiségű) 1- -{benzociklobuten-l-il-metil)-piperidin-3-karbonsav-etílészter-hidrokloridot kapunk: o.p. 184-185 °C. Az l-(benzociklobuten-141-metil)-l 2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészter-hidrokíorid pl. a' következők szerint állítható elő. -100 g (752 mmól) benzociklobuten-141-metil-amint 1100 ml etanolban oldunk és kevertetés közben, csepegtetéssel, az oldathoz hozzáadunk 245 ml (2,26 mól) akrilsav-etilésztert. Az elegyet ezután 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyú által létesített vákuumban bepároljuk, végül kromatografálással tisztítjuk. Az így tisztított anyagot etanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk át és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 97-98,5 °C olvadáspontú N-(benzociklobuten-141-me til)-N ,N -bisz(2-e toxi-karbonil-e til)-amin - -hidrokloridot kapunk. ' 3 g (63 mmól) nátrium-hidridet 50%-os ásványolajos diszperzió) 300 ml toluolban szuszpendálunk és csepegtetéssel hozzáadjuk 16,3 g (49 mmól) N-(benzociklobuten-141-metíl)-N,N-bisz(2-etoxi-karbonil-etil)-amin 100 ml toluollal elkészített oldatát. A reakcióelegyet kevertetés közben kb. 110 °C belső hőmérsékletre melegítjük fel és az ennek során keletkező etanolt desztilláljuk. Az elegyet ezután lehűlni hagyjuk, ecetsav-etilésztert és - kevertetés közben - 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers anyagot kromatográfiásan tisztítjuk és etanolos sósavval a hidrokloriddá alakítjuk át. Etanolból végzett átkristályosítással az l-(benzodklobuten-141-metil)-4-hidroxi-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etílészter-liidrokloridot illetve az 1- -(benzociklobuten-l-il-metil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapjuk. 9.5 g (33 mmól) l-(benzociklobuten-l-iI-metil)-4-hidroxi-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészter-hidroídoridot, illetve l-(benzociklobuten-l41- -metil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot 1,2 g platinaoxid hozzáadása után 300 ml etanolban szobahőmérsékleten 4.1Q5Pa nyomáson hidrogénezünk. Etanol/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítással cisz-l-(benzociklobuten-l-il-metil)-4- -hidroxi-piperidin-3-karbonsav-etilészter-liidrokloridot kapunk. 3.6 g (12,5 mmól) dsz-l-benzociklobuten-l-il-metíl)4-liidroxi-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidroklorid, 1,7 g (14 mmól) 4-dimetil-amlno-piridin és 3,5 ml (25 mmól) trietil-amin 100 ml diklór-metánnal elkészített oldatához szobahőmérsékleten, kevertetés közben, csepegtetéssel hozzáadunk 1,1 ml (14 mmól) metánszulfonsavkloridot. Az elegyet a reakció teljes lefolyásáig ezen a hőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, hozzáadunk 4 g kálium-hidroxidot 50 ml etanolban oldva és 30 percen át tovább kevertetjük. Végül az elegyet diklórmetánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk, etanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk és etanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk. így l-(benzociklobuten-141-metil)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, o.p. 157-158 °C. 61. példa 3,53 g (0,01 mól) l-(2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot 170 ml etanolban oldunk és hidrogénező berendezésben 300 mg, 5% palládiumot tartalmazó szén jelenlétében hidrogénezzük. Szoba198.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
